---
title: "Сопутствующая шизофрения и расстройство, связанное с употреблением психоактивных веществ — эпидемиология, клинические осо"
tags:
  - шизофрения
  - психиатрия
  - UpToDate
category: "Шизофрения и спектр психотических расстройств"
hub: "[[🧩 Шизофрения и психотический спектр]]"
---

# Сопутствующая шизофрения и расстройство, связанное с употреблением психоактивных веществ — эпидемиология, клинические осо


> **Раздел:** [[🧩 Шизофрения и психотический спектр]]  

> **Статус:** Доказательная медицина (UpToDate)


---


Авторы:Стэнли Н. Карофф, доктор медициныСтефан С. Манн, доктор медицины, DLFAPA Редакторы разделов:Эндрю Дж. Саксон, доктор медициныСтивен Мардер, доктор медицины Заместитель редактора:Майкл Фридман, доктор медицины
Все темы обновляются по мере появления новых доказательств и завершения процесса рецензирования.Обзор литературы актуальен до: ВВЕДЕНИЕ —

Шизофрения и расстройство, связанное с употреблением психоактивных веществ (SUD), — это хронические заболевания с серьёзными осложнениями, последствиями и затратами как для отдельных людей, так и для общества. Оба состояния связаны с плохим соблюдением лечения и ухудшением результатов при наличии сопутствующего расстройства.

Некоторые симптомы шизофрении пересекаются с симптомами опьянения, хронического употребления или ломки от алкоголя и других наркотиков. Семейный анамнез и временная связь симптомов помогают отличить пациентов с только SUD от сопутствующих шизофрении и SUD.

Здесь описаны эпидемиология, патогенез, клинические проявления, ход, оценка и диагностика шизофрении и SUD. Лечение сопутствующей шизофрении и СС описано отдельно. Отдельно обсуждаются эпидемиология, патогенез, клинические проявления, ход, оценка, диагностика и лечение шизофрении, возникающей отдельно и только возникающей СВС.

● (См.  «Сопутствующая шизофрения и расстройство, связанное с употреблением психоактивных веществ: психосоциальные вмешательства».)

● (См.  «Шизофрения у взрослых: эпидемиология и патогенез».)

● (См.  «Шизофрения у взрослых: поддерживающая терапия и управление побочными эффектами».)

● (См. «Шизофрения у взрослых: клинические особенности, оценка и диагностика».)

● (См. «Расстройство, связанное с употреблением опиоидов: эпидемиология, клинические особенности, последствия для здоровья, скрининг и оценка».)

● (См. «Расстройство, связанное с употреблением каннабиса: клинические особенности, скрининг, диагностика и лечение».)

● (См. «Употребление каннабиса и расстройства: эпидемиология, фармакология, сопутствующие заболевания и побочные эффекты».)

● (См.  «Расстройство рискованного употребления алкоголя и употребления алкоголя: эпидемиология, клинические особенности, неблагоприятные последствия, скрининг и оценка».)

● (См.  «Расстройство, связанное с употреблением кокаина: эпидемиология, клинические особенности и диагностика».)

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Распространённость — Эпидемиологические исследования, как правило, показали, что распространённость расстройства, связанного с употреблением психоактивных веществ (SUD), выше у людей с шизофренией по сравнению с общей популяцией. Например, в исследовании употребления психоактивных веществ среди 9142 человек с тяжёлыми психотическими расстройствами, включая 5586 человек с шизофренией или шизоаффективным расстройством, вероятность употребления никотина (курения), алкоголя, марихуаны и других наркотиков была выше (коэффициент вероятности 3,5 к 4,6) у пациентов с психозом по сравнению с 10 195 непсихиатрическими контролями [1]. Уровень употребления веществ варьировался в зависимости от подгрупп в зависимости от возраста, пола, расы или этнической принадлежности. Наличие психотического расстройства дополнительно увеличивало вероятность употребления веществ в каждой подгруппе. Распространённость SUD на протяжении всей жизни среди пациентов с шизофренией оценивается в диапазоне от 47 до 59 процентов в США по сравнению с 16 процентами в общей популяции [2-4].

Систематический обзор и метаанализ 2018 года оценили распространённость SUDs у пациентов с диагнозом шизофрения или психоз первого эпизода в 123 отчетах в период с 1990 по 2017 год [5]. Распространённость любого SUD составляла 41,7 процента, за ней следовали любые запрещённые наркотики (27,5 процента), каннабис (26,2 процента), алкоголь (24,3 процента) и употребление стимуляторов (7,3 процента).

Различия между пациентами с шизофренией и нормальными контролями в употреблении веществ могут уменьшаться при учете эффектов низкого социально-экономического статуса (распространённого среди пациентов с шизофренией) [6-14]. Высокие показатели совместного появления также наблюдаются на международном уровне (например, в Австралии, Швейцарии, Италии, Германии, Англии, Турции и Норвегии) [15-18]. Многие с этими сопутствующими расстройствами употребляли два или более веществ.

В исследовании эпидемиологического бассейна в США 90 процентов пациентов с шизофренией употребляли никотин [2]. Другие вещества, использованные 94 бездомными с расстройством шизофренического спектра, ранжированные по распространённости, включали [19]:

●Каннабис — 37 процентов

●Алкоголь — 34 процента

●Кокаин — 31 процент

●Амфетамины — 12 процентов

●Опиоиды — 12 процентов

●Галлюциногены — 4 процента

●Седативы — 3 процента

Напротив, распространённость шизофрении среди пациентов с СВС также изучалась. Например, в выборке из 22 615 человек, прошедших лечение расстройств, связанных с употреблением запрещённых наркотиков, в Чили распространённость шизофрении и связанных с ней расстройств составляла 1,1 процента среди людей с расстройствами, связанными с употреблением кокаина, и 5,2 процента среди людей с расстройствами, связанными с употреблением каннабиса [20].

Дополнительная информация о применении определённых веществ пациентами с шизофренией приведена ниже:

●**Никотин** – никотин был самым часто используемым веществом среди американцев с шизофренией на протяжении всей жизни в США [2]. Мета-анализ 42 исследований курения табака среди пациентов с шизофренией показал среднюю распространённость 61 процент [21]. В отличие от общего населения США, курение табака среди людей с шизофренией не снизилось за последние десятилетия [1]. Люди с шизофренией также курят больше сигарет с большим количеством и глубоким вдыханием [22]. (См.  «Закономерности употребления табака».)

● **Алкоголь** – Очевидное снижение расстройств, связанных с употреблением алкоголя, у пациентов с шизофренией связано с введением более строгих критериев для алкогольного расстройства в более поздних изданиях Диагностического и статистического руководства по психическим расстройствам (DSM) Американской психиатрической ассоциации [23,24]. (См. «Расстройство рискованного употребления алкоголя и употребления алкоголя: эпидемиология, клинические особенности, неблагоприятные последствия, скрининг и оценка».)

● **Каннабис** — с началом снижения расстройств, связанных с употреблением алкоголя, в 1990-х годах, каннабис обогнал алкоголь как второе по частоте злоупотребления употребляемым веществом после никотина в этой популяции. Мета-анализ 35 исследований с участием 16 стран показал медиану употребления каннабиса за всю жизнь в 27 процентов у людей с шизофренией [25]. Однако медианная распространённость за всю жизнь среди пациентов с шизофренией младше 30 лет составляла 45 процентов [25], а при первом эпизоде психоза такие показатели достигают 53 процентов [26]. Дополнительная информация о совместном распространении шизофрении и употребления каннабиса/СШАРасстройство E рассматривается отдельно. (См. раздел «Употребление каннабиса и расстройства: эпидемиология, фармакология, сопутствующие заболевания и побочные эффекты», раздел «Побочные эффекты употребления каннабиса».)

●**Стимуляторы** — мета-анализ 64 эпидемиологических исследований пациентов с психозом показал общий уровень распространённости распространённости в 8,9 процента при расстройстве, связанном с употреблением стимуляторов [6]. Среди 9002 пациентов, диагностированных с шизофренией в национальном исследовании реестра пациентов в Норвегии, 7,6 процента имели пятилетнюю распространённость расстройства употребления стимуляторов [18]. Оценки расстройств, связанных с употреблением стимуляторов, сильно различались в зависимости от страны, клинической среды, распространённости сопутствующего употребления каннабиса, частоты аффективного психоза и использования биологических тестов для подтверждения употребления стимуляторов. Тип используемых стимуляторов отражал популярные среди общей популяции изучаемой страны (например, кокаин в США и амфетамины в Австралии), что приводит авторов к предположению, что люди с психозом подвержены влиянию тех же социально-экономических факторов, связанных с употреблением и выбором наркотиков, что и другие члены их сообществ.

Примерно 15 процентов пациентов с шизофренией были выявлены с сопутствующим употреблением кокаина в исследовании Эпидемиологического водосборного района в США 1990-х годов [2]. Более недавнее исследование клинических антипсихотических исследований эффективности показало, что из 1432 пациентов с хронической шизофренией 36 процентов сообщили о употреблении кокаина в США [27]. У пациентов с сопутствующим расстройством употребления кокаина функционирование было хуже, чем у пациентов с сопутствующим СВС с веществом, отличным от кокаина [27].

●**Опиоиды** – Исследования сопутствующей шизофрении и злоупотребления опиоидами были ограничены, с результатами в целом низкой распространённости:

•Ретроспективное исследование медицинских карт 146 финских пациентов с шизофренией выявило распространённость употребления опиоидов в 4,1 процента [28].

•В исследовании 219 пациентов, зависящих от опиоидов в Германии, только двое (1 процент) соответствовали критериям шизофрении [29].

•Исследование 75 пациентов, зависящих от опиоидов, в Нью-Йорке показало, что восемь (11 процентов) сообщили о симптомах, соответствующих шизофрении [30].

•Исследование 1437 пациентов с шизофренией в центрах лечения SUD по всей территории США показало, что 5,1 процента сообщили о проблеме с героином, а 7,2 процента — с негероиновым опиатами [31]. Меньшая доля пациентов с шизофренией имела проблемы с опиатами по сравнению с пациентами с депрессией, биполярным расстройством или различными веществами.

•Исследование показало, что более 6 процентов из 312 умерших от передозировки опиоидами получили диагноз, связанный с шизофренией, в течение 36 месяцев до смерти [32].

● **Седативные/гипнотики **–** **Появляется всё больше данных о доле людей с шизофренией с расстройством, связанным с седативным или гипнотическим применением. В качестве примеров:

•Опрос 2015 года среди 9002 пациентов, диагностированных с шизофренией в национальном реестре пациентов в Норвегии, показал, что у 3,3 процента распространённость расстройства седативного употребления в течение пяти лет [18].

•Из 1432 пациентов с шизофренией в клиническом антипсихотическом исследовании эффективности вмешательства 13,7 процента получили анксиолитики, а 11,2 процента — седативные/гипнотики.

•В опросе 2017 года среди бездомных с расстройствами спектра шизофрении 3 процента сообщили о применении седативных транквилизаторов в год, предшествовавший обследованию [19].

Седативные/гипнотики широко назначаются пациентам с шизофренией в качестве сопутствующих препаратов, направленных против возбуждения, тревожности и бессонницы, хотя сообщается о высоком риске злоупотребления, риске сонливости, притупленных эмоциях, острых когнитивных нарушениях, повышенном риске зависимости и отмены, а также повышенной смертности в сочетании с антипсихотиками [33,34].

● **Галлюциногены/психоделики **– Хотя существует ограниченное количество данных о степени злоупотребления психоделическими препаратами среди пациентов с шизофренией или находящейся в группе риска её [19], популяризация рекреационного и терапевтического использования этих препаратов, а также одобрение лечения кетамином и его аналогами при депрессии, вероятно, приведут к росту опасений по поводу злоупотребления.

Факторы риска — Исследования показывают, что пациенты с шизофренией и одним или несколькими из следующих факторов риска с большей вероятностью имеют сопутствующую СНС [35-37]:

●Младший

●Мужской

●Бездомные

●Заключение

●Урбан

Частое употребление каннабиса, особенно в раннем возрасте, по-видимому, является важным фактором риска, связанным с развитием шизофрении [38,39]. (См. «Употребление каннабиса и расстройства: эпидемиология, фармакология, сопутствующие заболевания и побочные эффекты».)

ПАТОГЕНЕЗ

Этиологические теории — Причины сопутствующей болезни между шизофренией и расстройством, связанным с употреблением веществ (SUD), неизвестны. Этиологические теории можно разделить на четыре группы: общие факторы, вторичные SUD, вторичные психические расстройства и двунаправленные модели [40,41]. Эти модели различаются по степени подтверждающих доказательств и не являются взаимоисключающими [42]. В любом отдельном случае к сопутствующей болезни может способствовать более одного механизма.

●**Общие факторы** — Эта концепция предполагает, что сопутствующая болезнь возникает из-за факторов риска, общих для обоих расстройств. Предполагается, что общая генетическая уязвимость лежит в основе дисрегуляции при шизофрении и злоупотреблении веществами [41-44]. В качестве примеров:

•Предполагается, что связь между шизофренией и употреблением каннабиса объясняется общей генетической предрасположенностью [45,46].

•Исследование 2017 года, изучавшее коморбидный риск в регистрах SUD, выявило сильную связь между любым диагнозом SUD и полигенным рейтингом риска шизофрении [47].

•Геномные ассоциативные исследования (GWAS) выявили однонуклеотидные полиморфизмы в гене CHRNA5 человека, кодирующего субъединицу альфа-5 nAChR, что увеличивает риски как курения, так и шизофрении [48].

•Нарушенное развитие миелина также изучалось как возможноеBLE предшественник обоих заболеваний [49].

Помимо или в качестве альтернативы генетическому риску, ранние воздействия окружающей среды в раннем возрасте могут вызывать нарушения развития в общих нейронных цепях (например, мезокортикальной лимбической дофаминовой системе), лежащих в основе обоих заболеваний [41,42].

«Гипотеза первичной зависимости» предполагает, что и шизофрения, и СС происходят из общей патофизиологии [41]. Клинические и доклинические данные свидетельствуют о том, что повышенная распространённость SUD может быть вызвана нарушением нейропатологии, лежащей в основе шизофрении, нарушающей цепи вознаграждения мозга [42,50]. Нарушения развития гиппокампа и префронтальной коры могут способствовать как симптомам шизофрении, так и уязвимости к SUD [50]. Гиппокамп и префронтальная кора обеспечивают ингибиторный контроль над поведением, опосредованным дофамином, через взаимодействие с ядром аккумбенс. При шизофрении нарушения гиппокампально-префронтальной регуляции активности дофамина в ядре аккумбенса могут привести к повышенной реакции на выброс дофамина, стимулируемого препаратами, что способствует положительному усилению вознаграждения препаратом и снижает контроль над подавлением поведения в поиске наркотиков [50,51].

Исследования также сосредоточены на распространённых аберрациях когнитивных исполнительных функций, сопоставленных с определёнными нейронными цепями, вызывающих у пациентов с шизофренией и SUD, что может быть следствием генетических и/или экологических факторов [52,53]. Данные о нейропсихологической эффективности, объёме серого вещества и функциональной активации мозга указывают на трансдиагностические дефекты нейросхем, лежащие в основе общей когнитивной способности [53-55]. Нарушения сетей, подчиняющих адаптивное и гибкое мышление, могут сделать пациентов уязвимыми к широкому спектру психопатологии. Например, в мета-анализе исследований когнитивных контрольных задач по оси I расстройствам был обнаружен трансдиагностический паттерн аномальной активации мозга в областях, соответствующих сети множественных потребностей, включая левую префронтальную кору (от премоторной до среднедорсолатеральной префронтальной коры), правую инсулу, простирающуюся до вентролатеральной префронтальной коры, правую интрапариетальную борозду, переднюю среднюю поясную кору/предополнительную моторную кору,  а также передний спинный поясный кластер (а также инсула) [54].

Любая теория причинности для сопутствующих заболеваний должна учитывать и скорректировать смешивающий или способствующий эффект общих демографических и социально-экономических факторов риска (гипотеза кумулятивного риска) [41]. Существует множество доказательств того, что шизофрения диагностируется чаще среди неблагополучных, меньшинств и социально-экономических групп [7-10], которые также склонны к более высоким показателям употребления веществ и большей устойчивости к лечению СС [11-13]. Сравнивать пациентов с шизофренией с общим населением без учёта демографических и социально-экономических факторов может быть вводящим в заблуждение. Люди с шизофренией обычно употребляют вещества, которые легко доступны и доступны по цене в их сообществах [6,14]. В исследовании, сравнивавшем 97 курильщиков с серьёзными психическими заболеваниями (69 процентов шизофрении/шизоаффективное расстройство) и контрольной группой, основными причинами курения были расслабление и преодоление стресса и скуки, которые были связаны с социальными и экономическими трудностями [56].

●**Вторичное психическое расстройство** – Эта модель предполагает, что SUD вызывает психические расстройства у генетически предрасположенных людей (гипотеза диатеза-стресса или двухударной гипотезы) [41]. Ретроспективные исследования сообщают смешанные результаты по временной связи между расстройствами [57], но более свежие данные, по-видимому, подтверждают повышенную распространённость СНС среди молодежи, находящейся в группе риска шизофрении [58-60].

Самые сильные доказательства этой модели — данные о дозовой связи между употреблением каннабиса и последующим началом шизофрении [41]. Значение этих находок остаётся спорным, а причинная роль не доказана. Подавляющее большинство потребителей каннабиса не развивают шизофрению, и не все с диагнозом шизофрении подвергались воздействию каннабиса [61].

Похожие результаты наблюдались и с другими веществами. Отчет о психозе, вызванном амфетамином, показал, что 25 процентов пациентов в течение нескольких лет переходили к более хроническому психозу, диагностированному как шизофрения у некоторых пациентов [62]. Общенациональное исследование на Тайване показало, что предыдущий диагноз синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) и лечение метилфенидатом были значимыми предикторами последующих психотических расстройств [63]. Подгруппа пациентов с СДВГ, у которых в геномном ассоциативном анализе выявлен риск шизофрении (rs1602565), может быть теми, кто с большей вероятностью развит психоз в долгосрочных последующих исследованиях с использованием психостимуляторов [64].

Опрос 2017 года среди регистров пациентов в Дании показал, что диагноз любого SUD повышает риск развития шизофрении, при этом каннабис и алкоголь проявили наибольшую связь при учёте злоупотребления поли-наркотиками [65]. Однако диагнозы неправильного использования галлюциногенов были связаны с самым высоким риском развития шизофрении в нескорректированных анализах и с наибольшей долей диагнозов шизофрении по сравнению с другими веществами [65]. В отличие от этого, опрос, основанный на самооценках людей, полученных из ежегодного Национального опроса США по употреблению наркотиков и здоровью, показал, что психоделики не связаны с психическими проблемами или суицидальными мыслями [66], но эти результаты были оспорены и впоследствии изменены из-за комбинирующего эффекта злоупотребления полинаркотиками у многих пользователей психоделиков [67]. Исследование 2018 года хронических злоупотреблений кетамином показало, что у 23 (31 процент) из 74 таких пациентов развились устойчивые психотические симптомы с более высокими показателями симптомов и нарушениями пространственного решения проблем и вербальной памяти, аналогично пациентам с шизофренией [68]. Учитывая появление генов риска шизофрении, связанных с глутаматно-синаптической сигнализацией, исследование открывает возможность того, что хроническое злоупотребление кетамином может выявлять скрытую уязвимость к шизофрении.

Исследование 2017 года с использованием генетических вариантов, связанных с началом курения, полученного из геномных баз данных ассоциаций, резюмировало прошлые данные о начале курения как предиктора шизофрении, но не смогли предоставить статистически значимые доказательства причинного влияния статуса курения на риск шизофрении [69]. (См. «Употребление каннабиса и расстройства: эпидемиология, фармакология, сопутствующие заболевания и побочные эффекты».)

●**Вторичное употребление веществ** — эта модель также известна как «гипотеза самолечения», предполагая, что люди с шизофренией используют вещества для уменьшения симптомов или противодействия вторичным побочным эффектам антипсихотического лечения [35,70]. В качестве примеров:

•Пациенты с шизофренией могут использовать стимуляторы для обращения негативных симптомов или подавленного настроения. Накопленные данные подтверждают идею, что никотин получается от курения Табак влияет на несколько нейромедиаторных систем, включая дофамин, и отмечает, что после введения никотина улучшены некоторые нейрокогнитивные дефициты при шизофрении, связанные с нейромедиаторами (например, время реакции, пространственная рабочая память, длительное внимание), улучшаются [41,71].

•Углеводороды, полученные от курения табака (не связанные с самим потреблением никотина), были обнаружены как индукционные метаболизма и снижение уровня антипсихотических препаратов в плазме, тем самым снижая побочные эффекты этих препаратов [72].

•Некоторые пациенты с шизофренией могут злоупотреблять бензодиазепинами для нормализации обработки социальной информации и снижения тревожности, связанной с ГАМКергическими аномалиями, как показано в исследовании, сравнивающем функциональные магнитно-резонансные томографические реакции с вызовом лоразепама у пациентов с шизофренией и контроля [73].

Однако большинство исследований не подтверждают эту гипотезу. Вещества, используемые людьми, различаются и, по-видимому, мотивированы несколькими факторами, а также симптомами. Наблюдения о том, что злоупотребление веществами предшествует началу психоза или нейролептического лечения в 14–69 процентах случаев шизофрении, дополнительно опровергают эту гипотезу [50].

●**Двунаправленное** — Эта модель предполагает, что наличие либо психического расстройства, либо СС может способствовать взаимному развитию другого со временем. Эта модель в основном теоретическая и не содержит подтверждающих исследований.

Нейробиология — Дофаминергическая и глутаматергическая системы участвуют в этиологии шизофрении. У людей с шизофренией предполагается дефицит в дофамин-опосредованных мезокортиколимбических цепях вознаграждения мозга [42]. Считается, что вещества, используемые в злоупотреблении, способны смягчать этот дефицит. Наркотики, такие как никотин, алкоголь и кокаин, могут усиливать пути вознаграждения в мозге, повышая уровень дофамина в ядре лимбической системы. Конкретный пример — кокаин, который блокирует транспортер дофамина от обратного поглощения дофамина, тем самым увеличивая количество дофамина в синапсе, доступного для связывания и активации постсинаптических дофаминовых рецепторов [50]. Другой пример — никотин, который получают большая часть людей с шизофренией при курении табака, и который влияет на путь вознаграждения дофамина, связываясь с никотиновым ацетилхолиновым рецептором в среднем мозге [74]. Эти нейроны проецируются из вентральной тегментальной области в ядро аккумбенс, где высвобождение дофамина приводит к ощущениям вознаграждения, способствуя импульсивному поведению [50]. (См. раздел «Эпидемиология » выше.)

Дефицит дофаминергической нейротрансмиссии в мезолимбических областях и переднем стриатуме может привести к возникновению тяги, что делает пациентов с шизофренией уязвимыми к SUD. SUD может модифицировать обнаружение сигналов, улучшая побочные эффекты шизофрении в целом, даже при отсутствии антипсихотических препаратов [50].

Снижение нейропередачи дофамина в префронтальную кору может способствовать негативным симптомам шизофрении. Кроме того, дефицит дофамина в префронтальной коре, связанный с повторным воздействием лекарств, может ухудшать способность этой области модулировать высвобождение дофамина в ядре аккумбенс, что снижает чувствительность к вознаграждениям у хронически воздействующих пациентов и их попытки компенсировать этот дефицит через компульсивное употребление наркотиков [51,75].

Несколько гипотез и связанных с ними исследований касаются конкретных веществ:

●**Никотин** — одним из когнитивных дефицитов при шизофрении является визуально-пространственная память. Гипофункция кортикального дофамина в гиппокампе при шизофрении приводит к снижению работы в визуально-пространственной рабочей памяти. Никотин, получаемый при курении табака, воздействует на префронтальную кору через активацию никотином высвобождения дофамина, что приводит к временным улучшениям в работе и концентрации [76].

Данные с животных моделей согласуются с гипотезой самолечения (то есть что пациенты с шизофренией курят табак частично из-за положительного влияния никотина на когнитивные функции). Эти исследования показали, что активность никотиновых агентов у альфа-7 ацетилхолинового рецептора в гиппокампе и передней поясной части корректирует нарушения зрительной и пространственной памяти, сенсомоторные нарушения гейтинга, социальные аномалии и изменения в стриатальном высвобождении дофамина, которые были продемонстрированы в генетических и трансгенных моделях шизофрении у грызунов [4,41,71].

Систематический обзор литературы 2016 года по данным как исследований на животных, так и на людях, подтвердил доказательства того, что никотин, полученный при курении, может использоваться для нормализации (гипотезы самолечения) генетически обусловленных дефицитов в сенсорной контролировке и когнитивной обработке из-за нарушения регуляции субъединиц альфа-7 и альфа-4 бета-2, содержащих никотиновые рецепторы [77]. Однако также были приведены альтернативные доказательства, подтверждающие идею, что дисфункция никотиновых рецепторов нарушает дофамин-зависимые цепи вознаграждения, что объясняет как негативные, так и депрессивные симптомы при шизофрении и предрасполагает к интенсивному курению (гипотеза общей или общей уязвимости) [77]. Это может объяснять признаки раннего, предморбидного курения, которое само по себе может способствовать выражению и раннему развитию шизофрении.

GWAS выявил однонуклеотидные полиморфизмы в гене CHRNA5 человека, кодирующем субъединицу альфа-5 nAChR, что увеличивает риски как курения, так и шизофрении [48]. В исследовании мышей с изменённой функцией гена альфа-5 nAChR, которое привело к изменению когнитивной активности, напоминающей дефициты гипофронтальности, наблюдаемой при шизофрении и SUD, хроническое введение никотина обратило нейрокогнитивные поведенческие дефициты в социальных взаимодействиях и сенсомоторном контроле [48], обеспечив некоторую поддержку самолечения через употребление сигарет.

Дальнейшие дефициты в цепях вознаграждения мозга, объясняющие риск курения, были выявлены с помощью функционального магнитно-резонансного восприятия в исследовании, показывавшем повышенную активацию двусторонней вентромедиальной префронтальной коры — центральной области системы вознаграждения мозга, вызванной аппетитивными сигналами к сигаретам у 18 курильщиков с шизофренией по сравнению с 24 контрольными курильщиками [78].

●**Каннабис **– Каннабиноиды на животных моделях были показаны как способны модулировать высвобождение нейромедиаторов, связанных с психозом, включая дофамин и гамма-аминомасляную кислоту, активируя рецепторы каннабиноидов-1 (CB1) [79]. Доклинические данные свидетельствуют о том, что повышение мезолимбической дофаминергической активности, опосредованное CB1, может объяснять положительные психотические симптомы, вызванные тетрагидроканнабинолом. Либо слишком высокая, либо слишком низкая дофаминергическая активность в префронтальной коре связана с когнитивными функциями, связанными с префронтальной корой, что приводит к колоколообразной связи между уровнем дофамина и эффективностью рабочей памяти [79]. Системное введение каннабиноидов крысам увеличивает высвобождение или оборот дофамина в префронтальной коре [80] и может объяснять способность каннабиноидов вызывать острые нарушения когнитивных функций, связанных с префронтальной корой, таких как рабочая память и внимание [79]. Взаимодействия каннабиноидных и дофаминовых рецепторов в префронтальной коре, вентральной тегментальной области и миндалине считаются связаны с эмоциональными ассоциативными трудностями обучения как при СЮ, так и при шизофрении [81]. Каннабиноиды могут бытьПоэтому вызывают психоз и когнитивные нарушения через воздействие на гамма-аминомасляную кислоты-эргические системы и глутаматергические системы. Каннабидиол, ещё одно соединение, содержащееся в каннабисе, может компенсировать многие из этих эффектов [82].

Эндоканнабиноидная система критически важна для ряда нейроразвивающих процессов, включая удлинение аксонов, нейрогенез, созревание нервов, нейронную спецификацию, формирование глий и миграцию нейронов [61]. Эти процессы могут быть релевантны для нейроразвивающей гипотезы шизофрении. Нарушения эндоканнабиноидной системы в быстро меняющемся мозге, как это бывает в подростковом возрасте, могут иметь далеко идущие последствия [82]. Гипертрофия гиппокампа связана с употреблением каннабиса подростками [83]. О повышении плотности серого вещества в других лимбических подкорковых структурах сообщается, что может отражать изменения в арборизации, вызванные каннабисом [84]. Снижение целостности белого вещества выявлено у подростков-потребителей каннабиса и, по-видимому, коррелирует с нарушением нейрокогнитивных функций [85].

Хотя влияние на нейромедиаторные системы может объяснять часть способности каннабиноидов вызывать положительные, отрицательные и когнитивные симптомы, механизмы, лежащие в основе связи между хроническим употреблением каннабиса и психотическими расстройствами, такими как шизофрения, остаются слабо изучены. Считается, что генетические факторы могут способствовать уязвимости к психозу после воздействия каннабиса. Предварительные данные из исследований кандидатов на гены выявили ряд специфических вариантов генов, которые могут взаимодействовать с каннабисом для увеличения риска развития психотического расстройства [86]. Исследования включают полиморфизмы в катехол-O-метилтрансферазе, других дофаминергических генах (например, AKT1, дофаминовых рецепторов D2), *CNR1* (ген, кодирующий CB1), нейротрофическом факторе, полученном из мозга, и различных других [86-92]. Однако эти исследования ассоциаций генов не показали последовательных ассоциаций с употреблением каннабиса и психозом [90,92].

Геномные ассоциативные исследования (GWAS) могут лучше определить, связано ли хроническое употребление каннабиса с психотическими расстройствами, такими как шизофрения [93]. Для изучения причинно-следственной связи между любой историей употребления каннабиса на протяжении всей жизни и шизофренией была использована двунаправленная менделевская рандомизация с использованием GWAS шизофрении (n = 36 989) [94] и GWAS при любом пожизненном употреблении каннабиса (n = 32 330) [95]. Были объединены однонуклеотидные полиморфизмы, связанные с употреблением каннабиса и шизофренией. Были найдены некоторые доказательства, подтверждающие гипотезу о том, что любое пожизненное употребление каннабиса может увеличить риск развития шизофрении, но эффект казался незначительным.

В отличие от этого, были обнаружены убедительные доказательства того, что риск шизофрении увеличивает риск употребления каннабиса. Для изучения причинно-следственной связи между употреблением каннабиса и шизофренией и наоборот была использована двунаправленная менделевская рандомизация [96]. Были найдены слабые, незначимые доказательства случайного влияния любого пожизненного употребления каннабиса на риск шизофрении и гораздо более убедительные доказательства причинно-положительного влияния риска шизофрении на любое пожизненное употребление каннабиса [97]. Менделевская рандомизация была использована в исследовании, в котором были выявлены убедительные доказательства гипотезы о причинной связи употребления каннабиса с риском шизофрении (причинность в противоположном направлении не была проверена) [98]. Используя генетические данные и применяя популяционные оценки, употребление каннабиса было связано с повышенным риском шизофрении на 37 процентов.

Любые выводы, сделанные из этих трёх исследований, ограничены отсутствием различия между одним пробом каннабиса и ежедневным применением в течение многих лет [97,99]. Связь между любым пожизненным употреблением каннабиса и психозом гораздо слабее, чем при интенсивном употреблении каннабиса [100]. Употребление каннабиса было изучено у 901 пациента с психозом первого эпизода в 11 пунктах по всей Европе и Бразилии, а также у 1237 контролируемых популяций из тех же участков [101]. Ежедневное употребление каннабиса было связано с повышением вероятности психотического расстройства по сравнению с теми, у кого никогда не употребляли (скорректированное отношение шансов 3,2, 95% ДИ 2,2-4,1), увеличиваясь почти до пятикратного увеличения шансов на ежедневное употребление высокоэффективных видов каннабиса (скорректированное отношение шансов 4,8, 95% ДИ 2,5-6,3).

Авторы подчёркивают, что их результаты никоим образом не подразумевают, что причина психотического расстройства проста и связана с одним фактором, таким как употребление каннабиса [99]. Каннабис не является ни необходимым, ни достаточным способом вызвать психоз. Скорее всего, он представляет собой компонентную причину, которая взаимодействует с другими факторами, вызывая психоз [61]. Связь между каннабисом и психозом может быть могерифицирована возрастом начала употребления каннабиса, ежедневным употреблением высокоэффективного каннабиса, насилием в детстве и генетической уязвимостью [61,87,97,99,102,103].

Исследование было направлено на дальнейшее уточнение взаимодействия генов и среды при шизофрении, анализируя основные и совместные ассоциации полигенетических оценок риска шизофрении и воздействия окружающей среды, связанные с расстройствами спектра шизофрении у 1699 пациентов с диагнозом шизофрения и 1542 несвязанных контрольных групп [104]. Употребление каннабиса определялось как один или несколько раз в неделю в период наиболее интенсивного употребления. Полигенетический шкал риска шизофрении был построен с использованием сводной статистики шизофрении из GWAS шизофрении [94]. Были обнаружены доказательства положительных аддитивных взаимодействий молекулярно-генетического риска шизофрении с наличием пожизненного регулярного употребления каннабиса и воздействия с ранними трудностями, включая сексуальное насилие, эмоциональное насилие, эмоциональное пренебрежение и травлю. Не было найдено доказательств значительных эффектов аддитивного взаимодействия при физическом насилии, физическом пренебрежении, нарушении слуха или зимних родах. Авторы предположили, что их исследование стало первым, в котором сообщалось, что чувствительность к неблагоприятным жизненным событиям в детстве и воздействии каннабиса снижается генетическим риском для шизофрении. Исследования в этой области приобрели особое значение с расширением доступа к каннабису для медицинского и рекреационного использования.

●**Опиоиды** — поскольку рецепторы N-метил-D-аспартата (NMDA) играют важную роль в патофизиологии злоупотребления веществами, предполагается, что редкие варианты генов, связанных с NMDA, оказывают влияние на риск злоупотребления веществами. Регионы генов, участвующих в системе NMDA, секвенировались у пациентов с сопутствующим расстройствами употребления алкоголя, кокаином и опиоидным расстройством, а также у здоровых контролей [105]. Одиннадцать редких вариантов были успешно генотипированы, и была выявлена ассоциация этих 11 редких вариантов с опиоидной зависимостью у афроамериканцев. Результаты тестов ассоциаций на основе генов показали, что сигнал ассоциации в основном происходит из DISC1 и GRIN2B. Кроме того, в их GWAS по опиоидной зависимости [106] DISC1 был выявлен как потенциально распространённый вариант, связанный с опиоидной зависимостью как у афроамериканцев, так и у европейских американцев. Авторы отмечают, что DISC1 изначально был идентифицирован как ген риска шизофрении [107], хотя сейчас он связан с различными психиатрическими и нейропсихиатрическими расстройствами. Они предполагают, что их выводы относительно DISC1 могут представлять биологическое сближение шизофрении и риска зависимости от опиоидов.

Полиморфизм гена DISC1 rs2738888 был генотипирован в выборке из 392 польских лиц, диагностированных с алкогольной и/или опиоидной зависимостью, а также в группе из 257 контрольных [108]. Анализ данных выявил связь между зависимостью от опиоидов и полиморфизмом DISC1 rs2738888 и предположил сильный защитный эффект Полиморфизм против зависимости от опиоидов.

При шизофрении могут быть аномалии в корковой опиоидной системе [31]. Анализ посмертной ткани выявил повышенную экспрессию мРНК у му-опиоидного рецептора в префронтальной области пациентов с шизофренией по сравнению с контролем [109]. Пациенты с шизофренией имеют сниженную чувствительность к боли по сравнению с контролем [110], хотя неясно, связано ли это с нарушениями в эндогенной опиоидной системе [111]. Могут существовать различия в нейробиологических путях, лежащих в основе вознаграждения опиатами, по сравнению с другими неправильно используемыми препаратами [31]. Четырнадцать человек с нарушением употребления героина на метадоне прошли два позитронно-эмиссионных томографических сканирования дофаминовой системы с использованием раклоприда углерода-11 после инъекции либо плацебо, либо агониста опиоидов [112]. Несмотря на выраженные опиоидные эффекты, повышения уровня дофамина в стриатальной части не наблюдалось. В отличие от других вышеупомянутых препаратов, эти данные свидетельствуют о том, что повышенная дофаминергическая активность в вентральной стриатуме может быть не связана с опиоидным «кайфом», наблюдаемым у людей. В случае опиоидов участки, отличные от дофаминовой системы, могут опосредовать поведение, связанное с зависимостью. Было предпринято [113], что другие выходные участки дофаминовых проекций базальных ганглиев, такие как бледный шар, имеют высокую плотность опиоидных рецепторов и могут служить следующим целями для агонистов му-опиоидов.

●**Галлюциногены/психоделики **—** **этот класс препаратов уникален тем, что вызывает реакции, которые близко имитируют симптоматические, информационные и когнитивные процессы, а также электрофизиологические особенности шизофрении, поэтому они используются как фармакологические модели механизмов, лежащих в основе шизофрении. Таким образом, у людей с риском развития шизофрении использование этих препаратов может синергировать с генетическими или лежащими в основе нейромедиаторными аномалиями, вызывая явную экспрессию психотических симптомов [114], или, по крайней мере, представлять сложную диагностическую дилемму между токсичной ятрогенной и эндогенной идиопатической причинностью. Фармакологические модели делятся на три класса психоделических препаратов, основанных на свойствах нейромедиаторов; дофаминергические стимуляторы (амфетамины, кокаин); антагонисты глутаматных NMDA-рецепторов (например, кетамин, фенциклидин и дизоцилпин) [68,114,115]; а также серотонинергические 5-HT2A/C агонисты (например, псилоцибин, N,N-диэтиллизергамид и N,N-диметилтриптамин) [116,117].

КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ —

Употребление психоактивных веществ изначально может вызывать эйфорию или путаницу, что может имитировать или скрывать симптомы шизофрении и социальные разочарования, тем самым способствуя дальнейшему употреблению. Однако при хроническом употреблении вещества могут усугублять симптомы шизофрении и приводить к неудачам лечения и более частым острым психотическим эпизодам. Побочные эффекты длительного употребления веществ на контроль психотических симптомов могут отражать прямые психоактивные эффекты самих веществ, фармакокинетические эффекты на уровень антипсихотической плазмы или неправильное соблюдение лечения. (См. раздел «Курс » ниже.)

Пациенты с шизофренией и сопутствующим употреблением веществ имеют более высокий уровень положительных симптомов по сравнению с пациентами с шизофренией, но не употребляют вещества и имеют более высокий уровень насилия. Мета-анализ 22 исследований, сравнивающих пациентов с психотическими расстройствами, которые одновременно употребляли вещества или не имели одновременное употребление веществ, показал, что у потребителей психоактивных веществ положительные симптомы были выше по сравнению с теми, кто не употреблял, но не различались по отрицательным, депрессивным симптомам, суицидическим мыслям или числу госпитализаций [118]. Возможно, эти результаты были опровергнуты социодемографическими характеристиками выборок (более молодой возраст и больше мужчин среди употребляющих вещества). Этот и последующий мета-анализ также показали, что одновременное употребление веществ является фактором риска насилия среди пациентов с психотическими расстройствами [118,119]. В анализе данных исследования эффективности клинических антипсихотических испытаний интервенций пациенты с шизофренией с сопутствующим употреблением веществ показали более общую психопатологию, включая более выраженные симптомы депрессии и более низкое качество жизни, по сравнению с теми, кто не употреблял вещества [37].

Исследования у пациентов с шизофренией и расстройством, связанным с употреблением психоактивных веществ (SUD), выявили несколько типов когнитивных нарушений. В исследовании 2017 года 50 пациентов с двойным диагнозом показали низкую производительность исполнительных функций при смещении множества, планировании и решении задач [120]. Те, кто пытался покончить с собой, демонстрировали ещё более серьёзные трудности с навыками решения и принятием решений по сравнению с теми, кто не пытался попытаться. Дефекты исполнительных функций были связаны с коэффициентом преморбидного интеллекта, продолжительностью, тяжестью, месяцами воздержания и рецидивами SUD, глобальным функционированием и негативными симптомами. Также была обнаружена связь между текущим риском суицида и родственниками первой степени с SUD, инсайтом пациента и положительными симптомами. В отдельном систематическом обзоре пациенты с шизофренией и SUD показали меньший контроль тормозов, но вариативные способности к смещению в нейропсихологическом тестировании по сравнению с пациентами только с шизофренией [55].

Нарушения функции сети салентности, которая зависит от структур мозга, участвующих в кортико-стриато-таламо-кортикальной петле и связана с нарушениями когнитивного контроля и саморегуляции, также привлекают всё большее внимание как общая связь, лежащая в основе шизофрении и СЗД [53].

Более разнородные результаты были отмечены в систематическом обзоре литературы 2017 года по структурной и функциональной нейровизуализации, сравнивающем пациентов с шизофренией и SUD, только с шизофренией, только с SUD и здоровыми контролями [121]. Оба пациента с шизофренией с SUD или без неё были более нарушены, чем здоровые контрольные группы или пациенты с SUD в большинстве исследований. Пациенты с шизофренией с SUD изначально демонстрировали лучшее нейрокогнитивное функционирование в первые годы болезни по сравнению с теми, у кого не было SUD, но спустя пять лет у первой группы наблюдалось значительное, прогрессирующее увеличение изменений и нарушений мозга.

Отдельные классы веществ связаны с различными проявлениями у пациентов с шизофренией и употреблением веществ:

●**Никотин** – У пациентов с шизофренией, которые являются заядлыми курильщиками табака, наблюдается увеличение галлюцинаций и бредовых идей (положительных симптомов), но снижение негативных симптомов по сравнению с некурящими и легкими курильщиками [22].

●**Алкоголь** – Пациенты с шизофренией и сопутствующим расстройством употребления алкоголя имеют:

•Более выраженные симптомы депрессии и галлюцинаций по сравнению с пациентами с шизофренией без алкогольного расстройства [122].

•Нарушения когнитивных функций, выходящие за рамки связанного с шизофренией – Нарушения включают дефицит в решении проблем и трудности с усвоением и использованием рекомендаций по лечению [123].

● **Каннабис** – Многочисленные исследования показали, что пациенты, развивающие шизофрению после воздействия каннабиса, проявляют более тяжёлые положительные симптомы [124-126] и меньше негативных симптомов [38 127-129] по сравнению с пациентами без употребления каннабиса. Однако не все отчёты подтверждают эти результаты [130], и все исследования слабыэто связано с их поперечным сечением [61]. Вопреки ожиданиям, значительное количество исследований показало, что пациенты с шизофренией, использующие каннабис, показывали лучшие когнитивные показатели, чем не использующие [4,131]. Одно из предложенных объяснений заключается в том, что улучшение когнитивных функций может быть обусловлено подгруппой людей с менее когнитивными нарушениями, у которых психоз развился только после относительно раннего начала употребления каннабиса [132].

●**Стимуляторы** – Сопутствующие расстройства употребления кокаина и шизофрения связаны с более выраженными симптомами депрессии и нарушением памяти по сравнению с пациентами с шизофренией без кокаинового расстройства [133]. Стимуляторы могут усугублять психоз у пациентов с шизофренией; например, в ретроспективном опросе 347 пациентов с шизофренией в Австралии у 32 процентов пациентов, принимавших амфетамины в прошлом году [134].

● **Галлюциногены/психоделики** – В исследовании 80 пациентов с шизофренией с предыдущим употреблением N,N-диэтиллизергамида (ЛСД) у 37 (46 процентов) развилось сохраняющееся перцептивное расстройство [135]. Пациенты с сохраняющимися перцептивными симптомами также чаще испытывали «плохие трипы», но проявляли меньше негативных симптомов и общей психопатологии. В ранних открытых анекдотических исследованиях с использованием ЛСД при лечении шизофрении не было отмечено пользы или значительное ухудшение симптомов [115,136,137].

Несколько исследований стремились выявить клинические признаки, различающие первичные психозы и психозы, вызванные стимуляторами:

●В исследовании употребления кокаина и психоза пациенты с психозом, вызванным кокаином, чаще имели предыдущие заключения и зрительные галлюцинации, тогда как психозы, признанные независимыми от употребления кокаина, были связаны с грандиозными бредовыми идеями и дезорганизованной речью [138]. Полученная модель предсказала диагноз пожизненного психоза, вызванного кокаином, с чувствительностью 80,3 процента и специфичностью 78,2 процента.

●Обзор литературы выявил сходство в симптомах и когнитивных функциях между пациентами с психозом, вызванным амфетамином, и первичным психозом, за исключением ярких визуальных галлюцинаций в первой группе [139].

●В попытке отличить психоз, ассоциированный с метамфетамином, от шизофрении на основе визуализации нарушения мозга, 21 пациент с амфетаминовым психозом сравнивался с 14 пациентами с шизофренией и 21 контролем с использованием ближнего инфракрасного спектроскопия во время тормозной задачи [140]. Обе группы пациентов показали общие показатели снижения активации в двусторонней вентролатеральной префронтальной коре, но только группа метамфетамина показала сниженную активацию фронтополярной префронтальной коры, что соответствует ухудшению выполнения задач.

●В исследовании 2018 года, в котором участвовали 109 пациентов, электроэнцефалограммы использовали для измерения соотношения активности дельта и альфа как эффективного нейрофизиологического биомаркера психоза, а также для определения различий между шизофренией, биполярным расстройством, психозом, вызванным метамфетамином, и контролем. Результаты включали более высокую активность частоты дельта/альфа у пациентов с психозом шизофрении и метамфетамина по сравнению с контролем, при этом исследователи пришли к выводу, что паттерн реакции между областями мозга и условий задачи поддерживает участие таламо-кортикальных механизмов при психотических расстройствах и может служить полезным нейрофизиологическим биомаркером для определения психотических расстройств [141].

КУРС —

Пациенты с расстройством, связанным с употреблением психоактивных веществ (SUD), имеют более ранний возраст начала шизофрении по сравнению с пациентами без SUD. СД может как предшествовать, так и развиваться после шизофрении. В исследовании 262 пациентов с шизофренией первого эпизода в Европе и Северной Америке у 37 процентов пациентов имела преморбидную историю SUD [124]. Исследование 404 пациентов с первым эпизодом шизофрении показало, что 51,7 процента уже соответствовали критериям пожизненных расстройств, связанных с употреблением алкоголя или наркотиков [58].

Последствия шизофрении и SUD являются двунаправленными. SUD усугубляет ход шизофрении, а шизофрения усугубляет ход SUD. Хотя пациенты с шизофренией могут употреблять меньше наркотиков и алкоголя, чем пациенты с СЗД без шизофрении, они могут испытывать более сильные негативные последствия от влияния употребления психоактивных веществ на симптомы, ход и лечение своего психического расстройства [40].

Клинические и психосоциальные исходы — Курс пациентов с шизофренией и сопутствующей SUD, по сравнению с пациентами только с шизофренией, показал более высокие показатели несоблюдения лечения и неблагоприятных жизненных событий, включая [17,142-149]:

●Медицинская сопутствующая болезнь

●Госпитализация и более длительное пребывание в больнице

●Бездомность

●Безработица

●Насилие

●Аресты/заключение

●Более ранний и более высокий уровень смертности

●Самоубийство

В качестве примеров:

●Исследование с учётом связи записей в Дании показало, что использование амфетаминов значительно повышает риск повторной госпитализации при шизофрении у 634 пациентов с историей шизофрении и текущим употреблением веществ, но менее сильной связью с употреблением каннабиса и отсутствием связи с кокаином, опиоидами, алкоголем, бензодиазепинами и 3,4-метилендиокси-метамфетамином [149].

●Семилетнее проспективное исследование 150 пациентов с шизофренией и SUD отслеживало ход пациентов, имеющих доступ к интегрированным услугам лечения в городских центрах психического здоровья сообщества [150]. Пациенты значительно улучшались при отсутствии психиатрических симптомов, ремиссии SUD, самостоятельного жилья, конкурентоспособной трудоустройства и удовлетворенности жизнью, но не в социальных контактах. Несмотря на улучшения этих показателей, общее восстановление было смешанным и вариативным; Почти половина участников не получила самостоятельной жизни, а значительные меньшинства продолжали находиться в больницах, заключении или безработице.

●В исследовании отказа от курения отказ от курения не был вреден и не был связан с повышенным запоем или симптомами депрессии и тревожности у курильщиков с тяжёлыми психическими заболеваниями, включая расстройства шизофрении [151].

Сопутствующая СНС связана с более тяжёлым исходом первого эпизода шизофрении, что приводит к [124,152,153]:

●Большая тяжесть симптомов

●Больше негативных симптомов

●Более длительный период нелечённой болезни

●Худшая реакция на антипсихотические препараты

●Более низкие показатели симптоматических и функциональных ремиссий

Лонгитюдное 10-летнее последующие исследования 266 пациентов первого эпизодаТьенс показал, что пациенты, которые смогли прекратить употребление веществ в течение первых двух лет после постановки диагноза, имели результаты, схожие с теми, кто никогда не употреблял, с меньшим числом симптомов, чем у эпизодических или постоянных пользователей, что подтверждает важность раннего вмешательства для борьбы с употреблением веществ [153]. Однако результаты исследования RAISE-ETP — рандомизированного контролируемого исследования обычного ухода по сравнению с координированной специализированной услугой, включающей необязательное содержание употребления веществ (NAVIGATE) у 404 пациентов с первым эпизодом, показали, что ни лечение, ни время лечения не повлияли на дни самосообщаемого употребления психоактивных веществ в течение двухлетнего наблюдения [154].

Антипсихотические побочные эффекты — Хотя некоторые исследования предполагают, что частота и тяжесть экстрапирамидальных побочных эффектов (ЭПС) и тардивной дискинезии (ТД) могут быть выше у пациентов с шизофренией с СНС (или употреблением веществ) по сравнению с отсутствием СС (неиспользующих), крупные исследования, проведённые в США и Европе, не подтвердили эти выводы:

●Клиническое исследование 106 последовательных мужчин с шизофренией показало, что употребление кокаина связано с тяжестью дискинезии, паркинсонизма и акатизии [155].

●Клиническое исследование 77 амбулаторных пациентов с шизофренией с SUD, лечённых антипсихотиками, показало, что употребление алкоголя и кокаина связано с более выраженными симптомами паркинсона по сравнению с теми, кто не употребляет [156]. У пациентов с употреблением веществ также была более высокая тяжесть акатизии и меньшая тяжесть ТД, хотя эти различия не достигли статистической значимости.

●Доказательства того, что курение может представлять риск ТД, были неоднозначными, но обзор данных о факторах риска 2018 года показал сильную корреляцию между текущим потреблением сигарет и тяжесть ТД, а также значительную корреляцию между изменениями текущего потребления сигарет и изменениями тяжести ТД [157].

●Среди 212 пациентов с ТД на начальном уровне в клинических антипсихотических испытаниях эффективности антипсихотиков у 1432 пациентов с хронической шизофренией, алкоголь и стимуляторы были связаны с наличием ТД на начальном уровне, однако данные о результатах до 18 месяцев антипсихотического лечения в исследовании не выявили различий в появлении нового ЭПС или ТД между пациентами с употреблением психотиков и без него [158].

●В Европейском исследовании первого эпизода шизофрении антипсихотического лечения у 498 пациентов с шизофренией первого эпизода не было выявлено различий в частоте экстренного ЭПС у пациентов с первым эпизодом с СС и без него [159].

(См. «Тардивная дискинезия: профилактика, лечение и прогноз».)

Медицинские сопутствующие заболевания — У пациентов с шизофренией и сопутствующей SUD наблюдаются более высокие показатели туберкулёза, ВИЧ, гепатита B, гепатита C и заболеваний, передающихся половым путем, по сравнению с пациентами только с шизофренией [160,161]. У них больше заболеваний, связанных с курением, таких как хроническая обструктивная болезнь лёгких (ХОБЛ) и сердечно-сосудистые заболевания. Уровень ХОБЛ у пациентов с шизофренией и сопутствующей СНС составляет 22,6 процента по сравнению с 7,6 процента в общей популяции [162]. Пациенты с шизофренией имеют высокие показатели множества факторов сердечно-сосудистого риска (курение, ожирение, диабет, гиперлипидемия) по сравнению с общими популяциями. SUD также связан с повышением частоты этих факторов риска [163].

Более высокие показатели медицинских сопутствующих заболеваний, бездомности и повторных госпитализаций способствуют росту медицинских расходов, более ранней смертности и более высокому уровню самоубийств среди пациентов с сопутствующими расстройствами по сравнению с одной только шизофренией. В 15-летнем последующем исследовании влияния SUD на пациентов с шизофренией средний возраст смерти составлял 49,2 года по сравнению со средним возрастом 62,6 у пациентов с шизофренией без СЮ [164]. Самоубийство как причина смерти чаще происходило у пациентов с шизофренией с СД, чем без неё [164]. Высокий уровень курения связан с высокими показателями медицинской сопутствующей болезни и преждевременной смертью у людей с шизофренией [165]. (См.  «Здравоохранение людей, переживающих бездомность в Соединённых Штатах».)

В контролируемом исследовании связи между использованием бензодиазепинов и пневмонией у 34 929 пациентов с шизофренией в национальной базе данных на Тайване несколько бензодиазепинов имели дозозависимый эффект, увеличивая риск пневмонии по сравнению с контролем [34].

ПОКАЗ —

Пациентов с шизофренией следует регулярно обследовать на наличие сопутствующего расстройства употребления веществ (SUD). Национальная комиссия предложила регулярное использование валидированных, соответствующих возрасту инструментов скрининга, основываясь на низких показателях выявления и лечения сопутствующих серьёзных психических заболеваний и SUDs [166]. Хотя CAGE-AID не является оптимальным, он продемонстрировал валидность в скрининге людей с психическими расстройствами для двойного диагноза (таблица 1) [167]. Пациенты с положительными результатами скрининга должны пройти полную диагностическую оценку. Несмотря на тревожные показатели и потенциально серьёзные последствия курения для здоровья среди людей с шизофренией, психиатры, по-видимому, проводят скрининг на курение и предоставляют эффективное противокурящее лечение при снижении темпов [168].

ОЦЕНКА —

Клиницисты должны иметь высокий уровень подозрения на сопутствующее расстройство употребления веществ (SUD) при оценке пациентов с шизофренией, учитывая высокий уровень сопутствующих расстройств в этой группе. Крайне важно иметь неосуждающий подход к вопросам употребления веществ пациентами. Пациенты могут неохотно раскрывать информацию о этих состояниях из-за стигмы, стыда или других причин. (См. раздел «Распространенность » выше.)

Тщательная оценка пациента с шизофренией на предмет SUD включает комплексный анамнез от пациента, опекунов и других сопутствующих источников, физическое обследование, а также токсикологические анализы мочи или крови. (См.  «Расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ: клиническая оценка».)

Оценка с помощью шкалы Timeline Follow Back позволяет определить частоту СС во временной связи с началом психотических обострений [169].

Клиницист должен прямо задавать вопросы о суицидальных мыслях. Если в прошлом были попытки суицида, полезно определить, был ли пациент в состоянии опьянения, отмены или хронического употребления в эти периоды. (См.  «Суицидальные мысли и поведение у взрослых».)

Индекс тяжести зависимости (ASI) помогает определить пожизненное, а также текущее употребление алкоголя и наркотиков [170]. Оценка с помощью ASI обеспечивает количественную оценку проблем, связанных с веществами, и дней с употреблением веществ, которые можно отслеживать со временем [171]. ASI может быть сложно применять пациенту с психотическими симптомами.

DIAGNOSIS

Расстройство, связанное с употреблением психоактивных веществ, в DSM-5-TR — «Проблемный паттерн употребления веществ, приводящий к клинически значимому нарушению или страданиям, проявляющийся как минимум двумя из следующих случаев в течение 12 месяцев [24]:

●Вещество часто принимают в больших количествах или в течение более длительного времени, чем предполагалось

●Существует постоянное желание или безуспешные попытки сократить или контролировать употребление вещества

●Много времени уходит на деятельность, необходимую для получения вещества, его употребления или восстановления после его воздействия

●Тяга или сильное желание или желание употребить вещество

●Повторяющееся использование приводит к невыполнению основных ролевых обязанностей на работе, в школе или дома

●Продолжение использования несмотря на постоянные или повторяющиеся социальные или межличностные проблемы, вызванные или усугублённые его последствиями.

●Важные социальные, профессиональные или рекреационные занятия отказываются или сокращаются из-за использования

●Повторяющееся использование в ситуациях, когда это физически опасно

●Использование продолжается, несмотря на наличие постоянной или повторяющейся физической или психологической проблемы, которая, вероятно, была вызвана или усугублена веществом

●Толерантность

●Вывод из эксплуатации

Текущая степень тяжести расстройства, связанного с употреблением психоактивных веществ (SUD), может быть определена как подтип на основе количества присутствующих симптомов:

●Лёгкий: выполнено от двух до трёх критериев.

●Умеренный: Выполнено четыре-пять критериев.

●Тяжелый: выполнено шесть и более критериев»

Шизофрения в DSM-5-TR — Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам, пятое издание, пересмотр текста (DSM-5-TR). Критерии диагностики шизофрении описаны ниже [24]:

●"A. Два или более характерных симптомов, перечисленных ниже, присутствуют значительное время в течение одного месяца (или меньше при успешном лечении):

•1. Бредовые идеи

•2. Галлюцинации

•3. Дезорганизованная речь (например, частые сбои или бессвязность)

•4. Крайне дезорганизованное или кататоническое поведение

•5. Негативные симптомы (например, аффективное сплеттенирование, алогия или аволияция)

●B. В течение значительной части времени с момента начала нарушения одна или несколько основных сфер функционирования, таких как работа, межличностные отношения или забота о себе, значительно ниже уровня, достигнутого до начала заболевания. Когда начинается в детстве или подростковом возрасте: неспособность достичь ожидаемого уровня межличностных, академических или профессиональных достижений.

●C. Постоянные признаки нарушения сохраняются не менее шести месяцев. Шестимесячный период должен включать как минимум один месяц симптомов (или меньше при успешном лечении), соответствующих критерию А (то есть симптомы активной фазы), и может включать периоды продромальных или остаточных симптомов. В эти продромальные или остаточные периоды признаки нарушения могут проявляться только негативными симптомами или двумя и более симптомами, перечисленными в Критерии А, которые проявляются в ослабленной форме (например, странные убеждения, необычные перцептивные переживания).

●D. Шизоаффективное расстройство и расстройство настроения с психотическими признаками исключены, поскольку либо: (1) не было крупных депрессивных, маниакальных или смешанных эпизодов одновременно с симптомами активной фазы; или (2) если эпизоды настроения произошли во время симптомов активной фазы, их общая продолжительность была короткой относительно длительности активного и остаточного периодов.

●Э. Нарушение не вызвано прямым физиологическим воздействием вещества (например, наркотика или медикаментов) или общим медицинским состоянием.

●F. Если у пациента есть анамнез аутистического расстройства или другого распространённого расстройства развития, дополнительный диагноз шизофрении ставится только в том случае, если выраженные бредовые явления или галлюцинации присутствуют не менее месяца (или меньше при успешном лечении).»

Диагностические спецификаторы шизофрении описаны отдельно. (См.  раздел «Шизофрения у взрослых: клинические особенности, оценка и диагностика», раздел «Спецификаторы для шизофрении в DSM-5-TR».)

Дифференциальная диагностика — У пациента с острым или хроническим злоупотреблением веществами, недавно проявившего психоз, требуется тщательная диагностическая оценка, чтобы отличить психоз первого эпизода от психоза, вторичного после SUD. Как шизофрения, так и SUD обычно имеют типичное начальное начало между поздним подростковым возрастом и ранней взрослостью [50]. Семейный анамнез шизофрении или SUD, подробный анамнез, включающий временную связь симптомов, сопутствующие источники и токсикологическое тестирование на неправильно используемые вещества, могут помочь в постановке диагноза. Физическое и неврологическое обследование может выявить системные или периферические симптомы и признаки употребления веществ (например, следы от следа, формикационное мышление [знак Маньян-Саури], тремор). Для различия этих расстройств требуется постоянное наблюдение и оценка в течение длительного периода — от одного до шести месяцев.

Несколько веществ могут вызывать психоз в периоды опьянения, хронического употребления или синдрома отмены [172]:

●Интоксикация стимуляторами, марихуаной или галлюциногенами (см.  «Расстройство, связанное с употреблением кокаина: эпидемиология, клинические особенности и диагностика», раздел «Острая интоксикация» и  «Интоксикация от ЛСД и других распространённых галлюциногенов», раздел «Нейропсихиатрические эффекты»)

●Хроническое употребление стимуляторов или галлюциногенов (см. «Расстройство, связанное с употреблением кокаина: эпидемиология, клинические особенности и диагностика»)

●Отмена алкоголя и седативных гипнотиков (см.  «Управление умеренными и тяжёлыми алкогольными синдромами отмены», раздел «Алкогольный галлюциноз»)

ССЫЛКИ НА РУКОВОДСТВО ОБЩЕСТВА —

Ссылки на общество и государственные рекомендации из выбранных стран и регионов мира предоставляются отдельно. (См.  «Ссылки на руководство Общества: расстройство употребления опиоидов и отмена» и  «Ссылки на рекомендации Общества: расстройство и отмена бензодиазепинов »,  а также «Ссылки на руководство Общества: расстройства употребления алкоголя и отмена»,  а также «Ссылки на руководство Общества: расстройство употребления стимуляторов и ломка » и  «Ссылки на руководство Общества: расстройство употребления каннабиса и отмена».)

РЕЗЮМЕ И РЕКОМЕНДАЦИИ

●**Эпидемиология **– У людей с шизофренией было обнаружено более чем вдвое более чем вдвое чаще страдать расстройствами, связанными с употреблением психоактивных веществ (SUD), чем в общей популяции, но эти различия могут уменьшаться при контроле общих демографических и социально-экономических факторов. Никотин — самое часто используемое вещество, за ним следуют каннабис, алкоголь и кокаин. (См. раздел «Эпидемиология » выше.)

●**Патогенез** – Этиологические теории развития сопутствующей шизофрении и SUD можно разделить на четыре группы (см. «Этиологические теории » выше):

•Общие факторы — общие факторы риска порождают оба расстройства

•Вторичное психическое расстройство — СС вызывает психические расстройства у генетически предрасположенных людей

•Вторичная SUD — Люди с шизофренией используют вещества для уменьшения симптомов, антипсихотических побочных эффектов

•Двунаправленное — любое расстройство может способствовать развитию другого взаимно поддерживающим образом

●**Клинические особенности** – Употребление веществ изначально может вызывать эйфорию или путаницу, что может затуманивать симптомы шизофрении и компенсировать социальные фрустрации, тем самым способствуя дальнейшему использованию. При хроническом употреблении вещества могут усугублять симптомы шизофрении, затруднять лечение и приводить к более частым острым психотическим эпизодам. (См. раздел «Клинические особенности » выше.)

●**Течение **– По сравнению с пациентами только с шизофренией, у пациентов с шизофренией и сопутствующей СЮ наблюдается более высокий уровень несоблюдения лечения и неблагоприятных жизненных событий, включая (см. «Курс » выше):

•Медицинская сопутствующая болезнь

•Госпитализация

•Бездомность

•Безработица

•Насилие

•Аресты/заключение

•Ранняя смертность

•Самоубийство

●**Скрининг **– Пациенты с шизофренией должны регулярно проходить скрининг на наличие сопутствующей SUD. Хотя CAGE-AID не является оптимальным, он продемонстрировал валидность в популяциях с двойным диагнозом (таблица 1). (См. раздел «Скрининг » выше.)

●**Оценка** – Тщательная оценка пациента с шизофренией на SUD включает комплексный анамнез от пациента, опекунов и других сопутствующих источников, физический осмотр, а также токсикологические анализы мочи или крови. (См. раздел «Оценка » выше.)

●**Диагностика** – Сопутствующие шизофрении и SUD диагностируются с использованием критериев Диагностического и статистического руководства по психическим расстройствам Американской психиатрической ассоциации, пятое издание, редакции текста (DSM-5-TR). Требуется тщательная диагностическая оценка, чтобы отличить психоз первого эпизода при шизофрении от психоза, связанного с опьянением, хроническим употреблением или ломкой от злоупотребления веществом. (См. выше «Оценка » и «Расстройство употребления психоактивных веществ в DSM-5-TR» и «Шизофрения при DSM-5-TR» выше.)

●**Дифференциальная диагностика **– У пациента с острым или хроническим злоупотреблением веществами, недавно проявившему психоз, требуется тщательная диагностическая оценка для отличия психоза первого эпизода от психоза вторичного после SUD. Семейный анамнез шизофрении или SUD, подробный анамнез, включающий временную связь симптомов, сопутствующие источники и токсикологическое тестирование на неправильно используемые вещества, могут помочь в постановке диагноза. Физическое и неврологическое обследование может выявить системные или периферические симптомы и признаки употребления веществ. (См. выше раздел «Дифференциальная диагностика ».)

ПРИЗНАТЕЛЬНОСТЬ —

Редакция UpToDate выражает благодарность доктору Э. Кабрине Кэмпбеллу, которая внесла вклад в предыдущие версии обзора этой темы.

# ССЫЛКИ

* Hartz SM, Pato CN, Medeiros H. и др. Сопутствующая форма тяжелых психотических расстройств с показателями употребления веществ. Психиатрия JAMA 2014; 71:248.
* Реджер ДА, Фармер МЭ, Рэй ДС и др. Сопутствующая морбидность психических расстройств с употреблением алкоголя и других наркотиков. Результаты исследования эпидемиологического водосборного района (ECA). JAMA 1990; 264:2511.
* Кендлер KS, Галлахер TJ, Abelson JM, Кесслер RC. Распространённость на протяжении всей жизни, демографические факторы риска и диагностическая валидность неаффективного психоза, оценённые в выборке сообщества США. Национальное исследование сопутствующих заболеваний. Главная психиатрия 1996; 53:1022.
* Тома П., Даум И. Сопутствующее расстройство употребления веществ при шизофрении: избирательный обзор нейробиологических и когнитивных основ. Психиатрия Clin Neurosci 2013; 67:367.
* Хант GE, Лардж ММ, Клири М и др. Распространенность коморбидного употребления веществ при расстройствах шизофренического спектра в общественных и клинических условиях, 1990-2017: Систематический обзор и мета-анализ. Зависимость от наркотиков и алкоголя 2018; 191:234.
* Сара Г.Е., Лардж М.М., Мэтисон С.Л. и др. Расстройства использования стимуляторов у людей с психозом: мета-анализ частоты и факторов, влияющих на вариации. Австралийская Новая Зеландия, психиатрия, 2015; 49:106.
* Фрайерс Т, Мелцер Д, Дженкинс Р, Бруга Т. Распределение распространённых психических расстройств: социальное неравенство в Европе. Клин Практ Эпидемиологическая Ментальная Медицина, 2005; 1:14.
* Скотт К.М., Аль-Хамзави А.О., Андраде Л.Х. и др. Связи между субъективным социальным статусом и психическими расстройствами DSM-IV: результаты всемирных опросов по психическому здоровью. Психиатрия JAMA 2014; 71:1400.
* Гара Массачусетс, Вега Вашингтон, Арндт С и др. Влияние расы и этнической принадлежности пациентов на клиническую оценку у пациентов с аффективными расстройствами. Главная психиатрия 2012; 69:593.
* Рост К, Хсие YP, Сюй С и др. Возможные различия в лечении шизофрении в Соединённых Штатах. Психиатрическая служба 2011; 62:613.
* Браун Т, Платт С, Амос А. Влияние на равенство индивидуальных интервенций в Европе по снижению курения у взрослых: систематический обзор. Eur J Public Health 2014; 24:551.
* Булл ЭР, Домбровски СУ, МакКлири Н, Джонстон М. Эффективны ли вмешательства для малообеспеченных групп в изменении здорового питания, физической активности и курения? Систематический обзор и мета-анализ. BMJ Open 2014; 4:e006046.
* Линденберг CS, Solorzano RM, Bear D и др. Снижение употребления психоактивных веществ и рискованного сексуального поведения среди молодых, малообеспеченных мексиканско-американских женщин: сравнение двух вмешательств. Appl Nurs Res 2012; 15:137.
* Брадицца CM, Stasiewicz PR, Paas ND. Рецидив употребления алкоголя и наркотиков среди лиц, диагностированных с сопутствующими психическими расстройствами и расстройствами употребления психоактивных веществ: обзор. Clin Psychol Rev 2006; 26:162.
* Бакли П.Ф. Распространённость и последствия двойного диагноза злоупотребления веществами и тяжёлого психического заболевания. J Clin Psychiatry 2006; 67 Suppl 7:5.
* Морган В.А., Ватерреус А., Карр В. и др. Реагирование на вызовы для людей с психотическими заболеваниями: обновлённые данные из Опроса по психозам с высоким воздействием. Австралийская Новая Зеландия, психиатрия, 2017; 51:124.
* Tekin Uludağ Y, Güleç G. Распространённость употребления веществ у пациентов с диагнозом шизофрения. Noro Psikiyatr Ars 2016; 53:4.
* Nesvåg R, Knudsen GP, Bakken IJ и др. Расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ при шизофрении, биполярном расстройстве и депрессивных заболеваниях: исследование на основе реестра. Психиатрия Социального Психиатрии Эпидемиолог 2015; 50:1267.
* Maremmani AG, Bacciardi S, Gehring ND и др. Употребление веществ среди бездомных с шизофренией и биполярным расстройством. J Nerv Ment Dis 2017; 205:173.
* Libuy N, de Angel V, Ibáñez C и др. Относительная распространённость шизофрении среди потребителей каннабиса и кокаина, посещающих услуги по лечению зависимости. Schizophr Res 2018; 194:13.
* Chapman S, Ragg M, McGeechan K. Смещение цитирования при распространённости курения у людей с шизофренией. Австро-Н-Зеландия, психиатрия, 2009; 43:277.
* Ziedonis D, Williams JM, Smelson D. Серьёзные психические заболевания и табачная зависимость: модельная программа для решения этой распространённой, но забытой проблемы. Am J Med Sci 2003; 326:223.
* Коскинен J, Löhönen J, Koponen H и др. Распространенность расстройств, связанных с употреблением алкоголя, при шизофрении — систематический обзор и мета-анализ. Acta Psychiatr Scand 2009; 120:85.
* Американская психиатрическая ассоциация. Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам, 5-е изд., Текст ревизии (DSM-5-TR), Американская психиатрическая ассоциация, 2022.
* Коскинен J, Löhönen J, Koponen H и др. Уровень расстройств употребления каннабиса в клинических выборках пациентов с шизофренией: мета-анализ. Schizophr Bull 2010; 36:1115.
* Зелёный AI, Drake RE, брюнетка MF, Noordsy DL. Шизофрения и сопутствующее расстройство употребления психоактивных веществ. Am J Psychiatry 2007; 164:402.
* Шварц М.С., Вагнер Х.Р., Свонсон Дж.В. и др. Употребление психоактивных веществ и психосоциальное функционирование при шизофрении среди новых участников исследования NIMH CATIE. Психиатрическая служба 2006; 57:1110.
* Кивимис К, Репо-Тийхонен Э., Каутиайнен Х и др. Уровень злоупотребления опиоидами и госпитализаций у пациентов с шизофренией. Nord J Psychiatry 2016; 70:128.
* Крауз М., Вертейн У., Дегквиц П. Психиатрическая сопутствующая болезнь у опиоидных зависимых. Eur Addict Res 1999; 5:55.
* Мариецюррена Р. Восстановление от зависимости без лечения: интервью-исследование. Сканд Дж. Бихав Тер 1996; 25:57.
* Chiappelli J, Chen S, Hackman A, Elliot Hong L. Доказательства дифференциального расстройства употребления опиоидов при шизофрении в популяции, лечащей зависимость. Schizophr Res 2018; 194:26.
* Уоткинс А., Джон А., Брэдшоу С., и др. Шизофрения у пользователей опиоидов высокого риска: краткое сообщение о вскрытии. Психиатрия 2019; 276:112.
* Киши Т, Инада К, Мацуи И, Ивата Н. Z-препарат для шизофрении: систематический обзор и мета-анализ. Психиатрия 2017; 256:365.
* Чэн Си, Чен Уай, Лю ХК и др. Бензодиазепины и риск пневмонии при шизофрении: национальное исследование случай-контроль. Психофармакология (Берлин), 2018; 235:3329.
* Лайбранд Дж., Карофф С. Управление шизофренией с расстройствами, связанными с употреблением психоактивных веществ. Психиатр Клин Норт Ам, 2009; 32:821.
* Мюзер К.Т., Эссок С.М., Дрейк Р.Е. и др. Различия в сельских и городских районах у пациентов с двойным диагнозом. Schizophr Res 2001; 48:93.
* Цай Дж, Розенхек РА. Психиатрическая сопутствующая форма у взрослых с шизофренией: латентный классовый анализ. Психиатрия 2013; 210:16.
* Dubertret C, Bidard I, Adès J, Gorwood P. Положительные симптомы на протяжении всей жизни у пациентов с шизофренией и злоупотреблением каннабисом частично объясняются сопутствующей зависимостью. Schizophr Res 2006; 86:284.
* Малчоу Б., Хасан А., Фусар-Поли П., и др. Злоупотребление каннабисом и морфология мозга при шизофрении: обзор доступных доказательств. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2013; 263:3.
* Мюзер К.Т., Дрейк Р.Е., Уоллах Массачусетс. Двойной диагноз: обзор этиологических теорий. Addict Behav, 1998; 23:717.
* Нг Э, МакГирр А, Вонг А.Х., Родер Дж.С. Использование грызунов для моделирования шизофрении и сопутствующей употребления веществ. Neurosci Biobehav Rev 2013; 37:896.
* Хокхар Дж.Й., Двил Л.Л., Хенрикс А.М. и др. Связь между шизофренией и расстройством, связанным с употреблением психоактивных веществ: объединяющая гипотеза. Schizophr Res 2018; 194:78.
* Чеймберс РА, Бикел ВК, Потенца Миннесота. Теория мотивации и зависимости, основанная на безмасштабных системах. Neurosci Biobehav Rev 2007; 31:1017.
* Кристал Дж.Х., Д'Соуза Д.С., Галлинат Дж. и др. Уязвимость к злоупотреблению алкоголем и психоактивными веществами у людей с диагнозом шизофрения. Neurotox Res 2006; 10:235.
* Пауэр РА, Вервей К.Дж., Зухайр М и др. Генетическая предрасположенность к шизофрении, связанная с увеличенным употреблением каннабиса. Mol Psychiatry 2014; 19:1201.
* Sherva R, Wang Q, Kranzler H. и др. Геномное исследование тяжести зависимости от каннабиса, новых вариантов риска и общих генетических рисков. Психиатрия JAMA 2016; 73:472.
* Hartz SM, Horton AC, Oehlert M. и др. Связь между расстройствами, связанными с употреблением веществ, и полигенной ответственностью к шизофрении. Биологическая психиатрия 2017; 82:709.
* Коукули Ф., Рой М., Циотис Д., и др. Никотин обращает гипофронтальность в животных моделях зависимости и шизофрении. Nat Med 2017; 23:347.
* Фэн Ю. Конвергенция и расхождения в этиологии нарушения миелина при психиатрических расстройствах и наркотической зависимости. Neurochem Res 2008; 33:1940.
* Чеймберс RA, Кристал JH, Self DW. Нейробиологическая основа сопутствующей проблемы с злоупотреблением психоактивными веществами при шизофрении. Биологическая психиатрия 2001; 50:71.
* Волков Н.Д. Расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ при шизофрении — клинические последствия сопутствующей болезни. Schizophr Bull 2009; 35:469.
* Carrà G, Nicolini G, Crocamo C и др. Исполнительный контроль при шизофрении: предварительное исследование модерирующей роли COMT Val158Met при сопутствующих алкогольных и психоактивных расстройствах. Nord J Psychiatry 2017; 71:332.
* Питерс С.К., Данлоп К., Даунар Дж. Кортико-стриатально-таламические контуры сети Салиенс: центральный путь в психиатрических заболеваниях и лечении. Front Syst Neurosci 2016; 10:104.
* МакТиг Л.М., Хьюмер Дж., Карреон Д.М., и др. Выявление распространённых нарушений нейронных цепей в когнитивном контроле при психиатрических расстройствах. Am J Psychiatry 2017; 174:676.
* Дуйкерс JC, Vissers CT, Egger JI. Распутывание исполнительных функций при двойной диагностике. Front Psychol 2016; 7:979.
* Пекхэм Э., Брэдшоу Т.Дж., Брабин С. и др. Изучение причин, почему люди с СМТ курят и почему они могут захотеть бросить курить: исходные данные из SCIMITAR RCT. J Psychiatr Mental Health Nurs 2016; 23:282.
* Вестермайер, Дж. Сопутствующая шизофрения и злоупотребление психоактивными веществами: обзор эпидемиологии и курса. Am J Addict 2006; 15:345.
* Brunette MF, Mueser KT, Babbin S и др. Демографические и клинические корреляты расстройств, связанных с употреблением психоза, при первом эпизоде психоза. Schizophr Res 2018; 194:4.
* Carney R, Yung AR, Amminger GP и др. Употребление психоактивных веществ у подростков с риском психоза. Schizophr Res 2017; 181:23.
* Ходжинс С, Ларм П, Вестерман Дж. Люди, развивающие шизофрению, скрыты среди подростков, употребляющих психоактивные вещества. Psychol Med 2016; 46:3041.
* Уилкинсон СТ, Радхакришнан Р, Д'Соуза ДК. Влияние употребления каннабиса на развитие психотических расстройств. Curr Addict Rep 2014; 1:115.
* Медхус С., Рогнли Э.Б., Госсоп М и др. Психоз, вызванный амфетамином: переход к шизофрении и смертность в небольшой перспективной выборке. Am J Addict 2015; 24:586.
* Shyu YC, Yuan SS, Lee SY и др. Синдром дефицита внимания/гиперактивности, использование метилфенидата и риск развития расстройств шизофрении: национальное исследование на основе популяций на Тайване. Schizophr Res 2015; 168:161.
* Сенгупта С.М., Фотопулос Н., Девени Г.А. и др. Анализ генетического перекрёстного взаимодействия между СДВГ и другими нейроразвивающимися расстройствами: данные из поведенческих, фармакологических и мозговых визуализационных исследований. Психиатрия 2018; 269:652.
* Nielsen SM, Toftdahl NG, Nordentoft M, Hjorthøj C. Ассоциация между алкоголем, каннабисом и другими незаконными веществами и риском развития шизофрении: общенациональное исследование на основе популяционного реестра. Psychol Med 2017; 47:1668.
* Йохансен ПЁ, Кребс ТС. Психоделики, не связанные с психическими расстройствами или суицидальным поведением: популяционное исследование. J Psychopharmacol 2015; 29:270.
* Nesvåg R, Bramness JG, Ystrom E и др. Связь между употреблением психоделических препаратов и проблемами психического здоровья. J Psychopharmacol 2015; 29:1035.
* Чэн В.Дж., Чен Ч.Ч., Чэнь К.К. и др. Схожий психотический и когнитивный профиль между кетаминовой зависимостью и персистированным психозом и шизофренией. Schizophr Res 2018; 199:313.
* Гейдж С.Х., Джонс Х.Дж., Тейлор А.Е. и др. Исследование причинно-следственной связи между началом курения и шизофренией с помощью менделевской рандомизации. Sci Rep 2017; 7:40653.
* Самаха АН. Может ли антипсихотическое лечение способствовать развитию наркотической зависимости при шизофрении? Прог-нейропсихофармакольная биол-психиатрия 2014; 52:9.
* Макковик К.М., Барр М.С., Крыло Вьетконг и др. Нейрокогнитивные эндофенотипы при шизофрении: модуляция никотиновых рецепторных систем. Прог-нейропсихофармакольная биол-психиатрия 2014; 52:79.
* Лор Дж.Б., Флинн К. Курение и шизофрения. Schizophr Res 1992; 8:93.
* Tso IF, Fang Y, Phan KL и др. Аномальная функция ГАМК и обработка лица при шизофрении: фармакологическое фМРТ-исследование. Schizophr Res 2015; 168:338.
* Мобашер А, Винтерер Г. Молекулярная и клеточная нейробиология злоупотребления никотином при шизофрении. Фармакопсихиатрия 2008; 41 Suppl 1:S51.
* Volkow ND, Wang GJ, Telang F и др. Глубокое снижение высвобождения дофамина в стриатуме у детоксикированных алкоголиков: возможное вовлечение орбитофронта. J Neurosci, 2007; 27:12700.
* Сакко КА, Термин А, Сейал А и др. Влияние курения сигарет на пространственную рабочую память и дефициты внимания при шизофрении: вовлечённость механизмов никотиновых рецепторов. Главная психиатрия 2005; 62:649.
* Парих В, Кутлу МГ, Гоулд Т. Дж. Дисфункция nAChR как распространённый субстрат для шизофрении и коморбидной никотиновой зависимости: современные тенденции и перспективы. Schizophr Res 2016; 171:1.
* Потвин С, Лунгу О, Липп О и др. Усиление вентромедиальных префронтальных активаций у курильщиков с шизофренией во время тяги к сигаретам. Schizophr Res 2016; 173:30.
* Радхакришнан Р, Уилкинсон СТ, Д'Соуза ДК. Gone to Pot — обзор связи между каннабисом и психозом. Front Psychiatry 2014; 5:54.
* Чен Дж., Паредес В., Лоуинсон Дж.Х., Гарднер Э.Л. Дельта-9-тетрагидроканнабинол усиливает выброс пресинаптического дофамина в медиальной префронтальной коре. Eur J Pharmacol 1990; 190:259.
* Лавиолетт старший, Грейс АА. Роль систем каннабиноидных и дофаминовых рецепторов в нейронно-эмоциональных учебных цепях: последствия для шизофрении и зависимости. Cell Mol Life Sci 2006; 63:1597.
* Bloomfield MAP, Hindocha C, Green SF и др. Нейропсихофармакология каннабиса: обзор исследований на человеческой визуализации. Pharmacol Ther 2019; 195:132.
* Медина К.Л., Швайнсбург А.Д., Коэн-Цион М. и др. Влияние алкоголя и комбинированного употребления марихуаны и алкоголя в подростковом возрасте на объём гиппокампа и асимметрию. Нейротоксикол-тератол 2007; 29:141.
* Гилман Дж.М., Кастер Дж.К., Ли С., и др. Употребление каннабиса количественно связано с аномалиями ядра аккумбенса и миндалины у молодых взрослых рекреационных пользователей. J Neurosci 2014; 34:5529.
* Джейкобус Дж., Таперт С.Ф. Влияние каннабиса на мозг подростка. Curr Pharm Des 2014; 20:2186.
* Вайсс СРБ, Бланко С, Варго ЭМ. Разъяснение связи между употреблением каннабиса и риском психоза. Acta Psychiatr Scand 2017; 136:3.
* Мюррей Р.М., Энглунд А., Аби-Даргам А., и др. Психоз, связанный с каннабисом: нейронный субстрат и клиническое воздействие. Нейрофармакология 2017; 124:89.
* Хо BC, Вассинк TH, Зибелл S, Андреасен NC. Полиморфизмы гена каннабиноидных рецепторов 1 и неправильное использование марихуаны на белом веществе и когнитивные нарушения при шизофрении. Schizophr Res 2011; 128:66.
* Misiak B, Stramecki F, Gawęda Ł и др. Взаимодействия между вариацией кандидатных генов и факторами окружающей среды в этиологии шизофрении и биполярного расстройства: систематический обзор. Mol Neurobiol 2018; 55:5075.
* Агравал А, Лински М. Т. Споры о каннабисе: как генетика может влиять на изучение сопутствующей болезни. Addiction 2014; 109:360.
* Каспи А., Моффитт Т.Е., Кэннон М. и др. Умерение влияния употребления каннабиса в подростковом возрасте на взрослый психоз посредством функционального полиморфизма гена катехол-O-метилтрансферазы: продольные доказательства взаимодействия гена X с окружающей средой. Биологическая психиатрия 2005; 57:1117.
* Беньямина А, Карила Л, Лафай Г, Блеча Л. Генетические влияния на расстройства и психоз, связанные с употреблением каннабиса: дофамин и не только. Curr Pharm Des 2016; 22:6392.
* Гейдж С.Х., Смит Г.Д., Заммит С. и др. Использование менделевской рандомизации для вывода причинности в исследованиях депрессии и тревожности. Депрессивная тревога, 2013; 30:1185.
* Рабочая группа по шизофрении Консорциума психиатрической геномики. Биологические инсайты из 108 генетических локусов, связанных с шизофренией. Nature 2014; 511:421.
* Стрингер С., Миника К.К., Вервей К.Дж. и др. Геномное исследование пожизненного использования каннабиса на основе большой метааналитической выборки из 32 330 участников Международного консорциума по каннабису. Transl Psychiatry 2016; 6:e769.
* Pasman JA, Verweij KJH, Gerring Z и др. GWAS пожизненного употребления каннабиса выявляет новые локусы риска, генетическое пересечение с психическими признаками и причинное влияние шизофрении. Nat Neurosci 2018; 21:1161.
* Гейдж С.Х., Джонс Х.Дж., Бёрджесс С. и др. Оценка причинно-следственной связи между употреблением каннабиса и риском шизофрении: двухвыборное менделевское рандомизационное исследование. Psychol Med 2017; 47:971.
* Вошер Дж., Китинг Б.Дж., Лассерр А.М. и др. Употребление каннабиса и риск шизофрении: менделевское рандомизационное исследование. Mol Psychiatry 2018; 23:1287.
* Ди Форти М, Морган С, Селтен Дж.П. и др. Высокопотенционный каннабис и инцидентный психоз: исправление причинного предположения — ответ авторов. Lancet Psychiatry 2019; 6:466.
* Мур ТХ, Заммит С, Лингфорд-Хьюз А и др. Употребление каннабиса и риск психотических или аффективных психических заболеваний: системный обзор. Lancet 2007; 370:319.
* Ди Форти М, Кваттроне Д, Фриман Т.П. и др. Вклад употребления каннабиса в разнообразие заболеваемости психотическими расстройствами по всей Европе (EU-GEI): многоцентровое исследование случай-контроль. Lancet Psychiatry 2019; 6:427.
* Д'Соуза DC, Радхакришнан Р, Шериф М и др. Каннабиноиды и психоз. Curr Pharm Des 2016; 22:6380.
* Гейдж С.Х. Каннабис и психоз: триангуляция доказательств. Lancet Psychiatry 2019; 6:364.
* Гулоксуз С, Прис Л.К., Делеспол П. и др. Изучение независимых и совместных эффектов молекулярно-генетической ответственности и воздействия окружающей среды при шизофрении: результаты исследования EUGEI. World Psychiatry 2019; 18:173.
* Се П., Кранцлер Х.Р., Кристал Дж.Х. и др. Глубокое повторное секвенирование 17 генов глутаматной системы выявляет редкие варианты DISC1 и GRIN2B, влияющие на риск зависимости от опиоидов. Addict Biol 2014; 19:955.
* Gelernter J, Kranzler HR, Sherva R и др. Геномное исследование ассоциаций зависимости от опиоидов: множественные ассоциации, сопоставленные с кальциевыми и калиевыми путями. Biol Psychiatry 2014; 76:66.
* Сент-Клэр Д., Блэквуд Д., Мьюир В., и др. Связь в семье сбалансированной аутосомной транслокации с серьёзным психическим заболеванием. Lancet 1990; 336:13.
* Fudalej S, Jakubczyk A, Kopera M, и др. DISC1 как возможный генетический вклад в зависимость от опиоидов в польском образце. J Stud Алкогольные наркотики 2016; 77:220.
* Волк Д.В., Радченкова П.В., Уокер Э.М. и др. Кортикальные опиоидные маркеры при шизофрении и в послеродовом развитии. Cereb Cortex 2012; 22:1215.
* Стаббс Б., Томпсон Т., Акастер С., и др. Снижение болевой чувствительности у людей с шизофренией: мета-анализ экспериментальных исследований индукции боли. Боль 2015; 156:2121.
* Urban-Kowalczyk M, Pigońska J, Śmigielski J. Восприятие боли при шизофрении: влияние нейропептидов, когнитивных расстройств и негативных симптомов. Нейропсихиатр Dis Treat 2015; 11:2023.
* Даглиш М.Р., Уильямс Т.М., Уилсон С.Дж. и др. Мозговая дофаминовая реакция при опиоидной зависимости человека. Br J Psychiatry 2008; 193:65.
* Митрович I, Нейпир TC. Агонисты опиоидов Mu и каппа модулируют вход вентральной тегментальной области в вентральное паллиду. Eur J Neurosci 2002; 15:257.
* Ложа D, Мерсье РС. Кетамин и фенциклидин: хорошее, плохое и неожиданное. Br J Pharmacol 2015; 172:4254.
* Тибес С, Лейхт Г, Кюрик С и др. Глутаматергический дефицит и негативные симптомы, похожие на шизофрению: новые данные о изменениях негативного несоответствия, вызванных кетамином, у здоровых мужчин. J Psychiatry Neurosci 2017; 42:273.
* Bravermanová A, Viktorinová M, Tylš F, et al. Псилоцибин нарушает сенсорную и высшую когнитивную обработку, но не предвнимательную когнитивную обработку — исследование P300 и несоответствие негатива у здоровых добровольцев. Психофармакология (Берлин), 2018; 235:491.
* Лопес-Хименес Дж.Ф., Гонсалес-Маэсо Дж. Галлюциногены и серотониновые 5-HT2A рецептор-опосредованные пути. Curr Top Behav Neurosci 2018; 36:45.
* Лардж М, Муллин К, Гупта П. и др. Систематический метаанализ исходов, связанных с психозом и сопутствующим употреблением веществ. Австралийская Новая Зеландия, психиатрия, 2014; 48:418.
* Lamsma J, Cahn W, Fazel S, GROUP и NEDEN — следователи. Использование запрещённых веществ и насильственное поведение при психотических расстройствах: два общенациональных исследования и мета-анализа. Psychol Med 2020; 50:2028.
* Адан А, Капелла, доктор медицины, Прат Г. и др. Исполнительные функции у мужчин с шизофренией и расстройствами, связанными с употреблением психоактивных веществ. Влияние попыток самоубийства на протяжении всей жизни. PLoS One 2017; 12:e0169943.
* Адан А., Арредондо А.Й., Капелла М.Д. и др. Нейробиологические основы и регулирующие факторы при расстройствах шизофрении спектра с сопутствующим расстройством употребления веществ: систематический обзор. Neurosci Biobehav Rev 2017; 75:361.
* Пульвер А.Е., Волынец П.С., Вагнер М.Г. и др. Эпидемиологическое исследование алкогольно-зависимых шизофреников. Acta Psychiatr Scand 1989; 79:603.
* Manning V, Betteridge S, Wanigaratne S и др. Когнитивные нарушения у стационарных пациентов с двойным диагнозом шизофрении и расстройства употребления алкоголя. Schizophr Res 2009; 114:98.
* Грин А.И., Тохен М.Ф., Хамер Р.М. и др. Первый эпизод — психоз, связанный с шизофренией, и расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ: острая реакция на оланзапин и галоперидол. Schizophr Res 2004; 66:125.
* Каспари Д. Каннабис и шизофрения: результаты последующего исследования. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 1999; 249:45.
* Греч А., Ван Ос Дж., Джонс П.Б. и др. Употребление каннабиса и последствия недавнего психоза. Eur Psychiatry 2005; 20:349.
* Комптон МТ, Фурман AC, Каслоу, Нью-Джерси. Низкие отрицательные показатели симптомов у пациентов с расстройствами шизофрении, зависящими от каннабиса: предварительные данные из выборки первого эпизода афроамериканцев. Schizophr Res 2004; 71:61.
* Ариас Оркахадас Ф., Санчес Ромеро С., Падин Кало Дж.Дж. [Значение применения наркотиков в клинических проявлениях шизофрении]. Actas Esp Psiquiatr 2002; 30:65.
* Перальта В., Куэста М.Дж. Влияние злоупотребления каннабисом на шизофреническую психопатологию. Acta Psychiatr Scand 1992; 85:127.
* Стерлинг Дж., Льюис С., Хопкинс Р., Уайт С. Употребление каннабиса до первого психоза предсказывает экономическую нейрокогницию через 10 лет наблюдения. Schizophr Res 2005; 75:135.
* Løberg EM, Hugdahl K. Употребление и когнитивные действия каннабиса при шизофрении. Front Hum Neurosci 2009; 3:53.
* Юцель М., Бора Э., Лубман Д.И. и др. Влияние использования каннабиса на когнитивные функции у пациентов с шизофренией: мета-анализ существующих результатов и новых данных в выборке первого эпизода. Schizophr Bull 2012; 38:316.
* Севи С., Кей С.Р., Оплер Л.А., ван Прааг Х.М. Значение истории кокаина при шизофрении. J Nerv Ment Dis 1990; 178:642.
* Вос А., МакКетин Р., Бернс Р., и др. Связь между незаконным употреблением амфетамина и психиатрическими симптомами при шизофрении и аффективных психозах. Психиатрия 2018; 265:19.
* Лев-Ран С, Файнголд Д, Рудински Д. и др. Шизофрения и галлюциногенно-персистивное расстройство восприятия: клиническое исследование. Am J Addict 2015; 24:197.
* Бонсон К.Р. Регулирование исследований на людях с помощью ЛСД в Соединённых Штатах (1949–1987). Психофармакология (Берлин), 2018; 235:591.
* Коккиноу М, Ашок А.Х., Хаус ОД. Влияние кетамина на дофаминергическую функцию: мета-анализ и обзор последствий для нейропсихиатрических расстройств. Mol Psychiatry 2018; 23:59.
* Vergara-Moragues E, Mestre-Pintó JI, Gómez PA и др. Могут ли симптомы помочь в дифференцированной диагностике между психозом, вызванным веществами, и независимым у взрослых с пожизненным диагнозом расстройства, связанного с употреблением кокаина? Психиатрия 2016; 242:94.
* Брамнесс JG, Рогнли EB. Психоз, вызванный амфетаминами. Курр Опин, психиатрия, 2016; 29:236.
* Окада Н, Такахаши К, Нисимура Й. и др. Характеристика активности префронтальной коры во время ингибирующей задачи при психозе, ассоциированном с метамфетамином, и шизофрении: многоканальное исследование ближнего инфракрасного спектроскопии. Addict Biol 2016; 21:489.
* Howells FM, Temmingh HS, Hsieh JH и др. Электроэнцефалографическая активность дельта/альфа-частот дифференцирует психотические расстройства: исследование шизофрении, биполярного расстройства и психотического расстройства, вызванного метамфетамином. Перевод психиатрии 2018; 8:75.
* Брунетт М.Ф., Мюзер К.Т. Психосоциальные вмешательства для долгосрочного ведения пациентов с тяжёлыми психическими заболеваниями и сопутствующим расстройством, связанным с употреблением психоактивных веществ. J Clin Psychiatry 2006; 67 Suppl 7:10.
* Джонс Р.М., Лихтенштейн П., Гранн М., и др. Расстройства, связанные с употреблением алкоголя при шизофрении: национальное когортное исследование 12 653 пациентов. J Clin Psychiatry 2011; 72:775.
* Веллиган DI, Саятович М, Хэтч А и др. Почему психиатрические пациенты прекращают принимать антипсихотические препараты? Систематический обзор причин несоблюдения медикаментов у пациентов с серьёзными психическими заболеваниями. Пациент предпочитает соблюдение 2017; 11:449.
* Coentre R, Talina MC, Góis C, Figueira ML. Симптомы депрессии и суицидальное поведение после первого эпизода психоза: комплексный систематический обзор. Психиатрия 2017; 253:240.
* Aagaard J, Buus N, Wernlund AG и др. Клинически полезные предикторы преждевременной смертности среди психиатрических пациентов, обращающихся в психиатрическое отделение неотложной помощи. Внутренний институт по психиатрии J Soc 2016; 62:462.
* Hjorthøj C, Østergaard ML, Benros ME и др. Влияние аддитивного алкоголя и расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ, на смертность людей с шизофренией и расстройствами настроения. Lancet Psychiatry 2015; 2:801.
* Heiberg IH, Jacobsen BK, Nesvåg R и др. Общие и причинно-специфичные стандартизированные коэффициенты смертности у пациентов с шизофренией и/или расстройством употребления психоактивных веществ. PLoS One 2018; 13:e02028.
* Рёмер Томсен К, Тильструп Б, Педерсен М.М. и др. Лекарственные предикторы повторной госпитализации при шизофрении у пациентов, поступивших на лечение расстройств употребления наркотиков. Schizophr Res 2018; 195:495.
* Drake RE, Luciano AE, Mueser KT и др. Лонгитюдный курс пациентов с сопутствующими расстройствами шизофрении спектра и употребления психоактивных веществ в городских центрах психического здоровья: 7-летнее проспективное исследование. Schizophr Bull 2016; 42:202.
* Хэмметт П.Дж., Ландо Х.А., Тейлор Б.К. и др. Связь между отказом от курения и запоем, депрессией и симптомами тревожности у курильщиков с серьёзными психическими заболеваниями. Зависимость от наркотиков и алкоголя 2019; 194:128.
* Conus P, Cotton S, Schimmelmann BG и др. Показатели и предикторы 18-месячной ремиссии в эпидемиологической когорте из 661 пациента с психозом первого эпизода. Эпидемиологический психиатр Soc 2017; 52:1089.
* Weibell MA, Hegelstad WTV, Auestad B и др. Влияние употребления психоактивных веществ на 10-летний исход при психозе первого эпизода. Schizophr Bull 2017; 43:843.
* Кэтер С., Брюнетт М.Ф., Мюзер К.Т. и др. Влияние комплексного лечения первого эпизода психоза на результаты употребления психоактивных веществ: рандомизированное контролируемое исследование. Психиатрия 2018; 268:303.
* Maat A, Fouwels A, de Haan L. Кокаин является основным фактором риска акатизии, паркинсонизма и дискинезии, вызванной антипсихотиками. Psychopharmacol Bull 2008; 41:5.
* Жорнитский С, Стип Э, Пампулова Т и др. Экстрапирамидальные симптомы у злоупотребляющих веществами с шизофренией и без неё, а также у пациентов с шизофренией без злоупотребления. Mov Disord 2010; 25:2188.
* Solmi M, Pigato G, Kane JM, Correll CU. Клинические факторы риска развития тардивной дискинезии. J Neurol Sci 2018; 389:21.
* Шварц М.С., Вагнер Х.Р., Свонсон Дж.В. и др. Эффективность антипсихотических препаратов у пациентов, которые используют или избегают запрещённых веществ: результаты исследования CATIE. Schizophr Res 2008; 100:39.
* Воброк Т., Фалькай П., Шнайдер-Аксманн Т., и др. Сопутствующее злоупотребление психоактивными веществами при первом эпизоде шизофрении: влияние на когницию и психопатологию в исследовании EUFEST. Schizophr Res 2013; 147:132.
* Розенберг С.Д., Гудман Л.А., Ошер ФК и др. Распространённость ВИЧ, гепатита B и гепатита C у людей с тяжелыми психическими заболеваниями. А.М. Дж., общественное здравоохранение, 2001; 91:31.
* Ziedonis DM, Smelson D, Rosenthal RN и др. Улучшение ухода за людьми с шизофренией и расстройствами, связанными с употреблением психоактивных веществ: консенсусные рекомендации. J Psychiatr Pract, 2005; 11:315.
* Himelhoch S, Lehman A, Kreyenbuhl J и др. Распространённость хронической обструктивной болезни лёгких среди людей с серьёзными психическими заболеваниями. Am J, психиатрия, 2004; 161:2317.
* Диксон Л., Постадо Л., Делаханти Дж. и др. Связь медицинской сопутствующей заболеваемости при шизофрении с плохим физическим и психическим здоровьем. J Nerv Ment Dis 1999; 187:496.
* Шмидт Л.М., Хессе М., Ликке Дж. Влияние расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ, на ход шизофрении — 15-летнее исследование наблюдения: двойная диагностика в течение 15 лет. Schizophr Res 2011; 130:228.
* Стаббс Б., Ванкампфорт Д., Бобес Дж. и др. Как мы можем способствовать отказу от курения у людей с шизофренией на практике? Клинический обзор. Acta Psychiatr Scand 2015; 132:122.
* Институт медицины. Улучшение качества медицинской помощи при психических и психоактивных состояниях: серия Quality Chasm, National Academies Press, Вашингтон, округ Колумбия, 2006. стр. 210.
* Tiet QQ, Finney JW, Moos RH. Скрининг психиатрических пациентов на наличие расстройств и проблем, связанных с употреблением нелегальных наркотиков. Clin Psychol Rev. 2008; 28:578.
* Роджерс Э., Шерман С. Скрининг и лечение употребления табака амбулаторными психиатрами до и после публикации рекомендаций Американской психиатрической ассоциации по лечению никотиновой зависимости. Am J, общественное здравоохранение, 2014; 104:90.
* Фалс-Стюарт В., О'Фаррелл Т.Д., Фрейтас Т.Т. и др. Хронология последующих сообщений о психоактивных веществах у пациентов, злоупотребляющих наркотиками: психометрические свойства. J Consult Clin Psychol 2000; 68:134.
* Маклеллан А.Т., Кушнер Х., Мецгер Д., и др. Пятое издание Индекса тяжести зависимости. J Subst Abuse Treat 1992; 9:199.
* Беллак А.С., Беннетт М.Э., Гирон Дж.С. и др. Рандомизированное клиническое исследование нового поведенческого лечения злоупотребления наркотиками у людей с тяжёлыми и персистированными психическими заболеваниями. Главная психиатрия 2006; 63:426.
* Центр лечения зависимости. Лечение злоупотребления психоактивными веществами для лиц с сопутствующими расстройствами, Администрация по контролю за злоупотреблением психоактивными веществами и психическому здоровью, Роквилл, Мэриленд, 2005.Тема 7798 Версия 45.0

---

## 🇬🇧 English Original

# Co-occurring schizophrenia and substance use disorder: Epidemiology, clinical features, assessment, and diagnosis
Authors:Stanley N Caroff, MDStephan C Mann, MD, DLFAPA Section Editors:Andrew J Saxon, MDStephen Marder, MD Deputy Editor:Michael Friedman, MD
Contributor Disclosures
All topics are updated as new evidence becomes available and our peer review process is complete.Literature review current through: INTRODUCTION —

Schizophrenia and substance use disorder (SUD) are both chronic disorders with serious complications, consequences, and costs for individuals and society. Both conditions are associated with poor adherence to treatment and poorer outcomes when the co-occurring disorder is present.

Some of the symptoms of schizophrenia overlap with symptoms of intoxication, chronic use, or withdrawal from alcohol or other drugs. Family history and the temporal relationship of symptoms can help to distinguish patients with a SUD alone from co-occurring schizophrenia and SUD.

The epidemiology, pathogenesis, clinical manifestations, course, assessment, and diagnosis of schizophrenia and SUD are described here. Treatment of co-occurring schizophrenia and SUD are described separately. The epidemiology, pathogenesis, clinical manifestations, course, assessment, diagnosis and treatment of schizophrenia occurring alone and SUD occurring alone are also discussed separately.

●(See  "Co-occurring schizophrenia and substance use disorder: Psychosocial interventions".)

●(See  "Schizophrenia in adults: Epidemiology and pathogenesis".)

●(See  "Schizophrenia in adults: Maintenance therapy and side effect management".)

●(See  "Schizophrenia in adults: Clinical features, assessment, and diagnosis".)

●(See  "Opioid use disorder: Epidemiology, clinical features, health consequences, screening, and assessment".)

●(See  "Cannabis use disorder: Clinical features, screening, diagnosis, and treatment".)

●(See  "Cannabis use and disorder: Epidemiology, pharmacology, comorbidities, and adverse effects".)

●(See  "Risky drinking and alcohol use disorder: Epidemiology, clinical features, adverse consequences, screening, and assessment".)

●(See  "Cocaine use disorder: Epidemiology, clinical features, and diagnosis".)

EPIDEMIOLOGY

Prevalence — Epidemiologic studies have generally shown that the prevalence of substance use disorder (SUD) is elevated in persons with schizophrenia compared with the general population. As examples, in a study of substance use among 9142 individuals with severe psychotic disorders, including 5586 subjects with schizophrenia or schizoaffective disorder, the odds of nicotine (smoking), alcohol, marijuana, and other drug use were higher (odds ratio 3.5 to 4.6) in patients with psychosis compared with 10,195 nonpsychiatric controls [1]. Rates of substance use varied among subgroups based on age, gender, and race or ethnicity. Having a psychotic disorder further increased the odds of substance use in each subgroup. The lifetime prevalence of SUDs among patients with schizophrenia has been estimated to range from 47 to 59 percent in the United States compared with 16 percent in the general population [2-4].

A 2018 systematic review and meta-analysis estimated prevalence rates of SUDs in patients diagnosed with schizophrenia or first episode psychosis in 123 reports between 1990 and 2017 [5]. The prevalence of any SUD was 41.7 percent, followed by any illicit drugs (27.5 percent), cannabis (26.2 percent), alcohol (24.3 percent), and stimulant use (7.3 percent).

Differences between schizophrenia patients and normal controls in substance use may be diminished when the effects of low socioeconomic status (common among schizophrenia patients) are taken into account [6-14]. High rates of co-occurrence have also been observed internationally (eg, in Australia, Switzerland, Italy, Germany, England, Turkey, and Norway) [15-18]. Many with these co-occurring disorders used two or more substances.

In the Epidemiologic Catchment Area study in the United States, 90 percent of patients with schizophrenia used nicotine [2]. Other substances used by 94 homeless subjects with schizophrenia spectrum disorder, ranked by prevalence, included [19]:

●Cannabis – 37 percent

●Alcohol – 34 percent

●Cocaine – 31 percent

●Amphetamines – 12 percent

●Opioids – 12 percent

●Hallucinogens – 4 percent

●Sedatives – 3 percent

Conversely, the prevalence of schizophrenia among SUD patients has also been studied. For example, in a sample of 22,615 people treated for illicit drug use disorders in Chile, the prevalence of schizophrenia and related disorders was 1.1 percent in those with cocaine use disorders, but 5.2 percent in those with cannabis use disorders [20].

Further information about use of specific substances by schizophrenia patients is described below:

●**Nicotine** – Nicotine was the most frequently used substance among United States persons with schizophrenia over their lifetime in the United States [2]. A meta-analysis of 42 studies on tobacco smoking among subjects with schizophrenia found an average prevalence of 61 percent [21]. In contrast to the general United States population, tobacco smoking has not declined among individuals with schizophrenia in recent decades [1]. Persons with schizophrenia additionally smoke more cigarettes with more numerous and deeper inhalations [22]. (See  "Patterns of tobacco use".)

●**Alcohol** – An apparent decline in alcohol use disorders in schizophrenia patients has been associated with the implementation of stricter criteria for the alcohol use disorder in later editions of the American Psychiatric Association’s Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM) [23,24]. (See  "Risky drinking and alcohol use disorder: Epidemiology, clinical features, adverse consequences, screening, and assessment".)

●**Cannabis** – With the decline in alcohol use disorder beginning in the 1990s, cannabis overtook alcohol as the next most frequently misused substance after nicotine in this population. A meta-analysis of 35 studies involving 16 countries found a lifetime median of 27 percent for cannabis use in persons with schizophrenia [25]. However, the median lifetime prevalence for schizophrenia patients under 30 was 45 percent [25], and rates as high as 53 percent have been reported in first episode psychosis [26]. Further information about the co-occurrence of schizophrenia and cannabis use/use disorder is reviewed separately. (See  "Cannabis use and disorder: Epidemiology, pharmacology, comorbidities, and adverse effects", section on 'Adverse effects of cannabis use'.)

●**Stimulants** – A meta-analysis of 64 epidemiologic studies of patients with psychosis found a pooled prevalence rate of 8.9 percent for stimulant use disorder [6]. Among 9002 patients diagnosed with schizophrenia in a national patient registry study in Norway, 7.6 percent had a five-year prevalence of stimulant use disorder [18]. Estimates of stimulant use disorder varied widely, depending upon the country studied, the clinical setting, the prevalence of co-occurring cannabis use, the rate of affective psychosis, and the use of biological assays to confirm stimulant use. The type of stimulants used reflected the stimulants popular in the general population of the country studied (eg, cocaine in the United States and amphetamines in Australia), leading the authors to suggest that people with psychosis are influenced by the same socioeconomic drivers of drug use and choice as are other members of their communities.

Approximately 15 percent of patients with schizophrenia were found to have co-occurring cocaine use in the 1990s’ Epidemiologic Catchment Area study in the United States [2]. The more recent Clinical Antipsychotic Trials of Effectiveness study found that of 1432 patients with chronic schizophrenia, 36 percent reported using cocaine in the United States [27]. Those with a co-occurring cocaine use disorder had poorer overall functioning compared with patients with a co-occurring SUD with a substance other than cocaine [27].

●**Opioids** – Study of co-occurring schizophrenia and opioid misuse has been limited, with findings of generally low prevalence rates:

•A retrospective study of medical records of 146 Finnish patients with schizophrenia found a prevalence of opioid use of 4.1 percent [28].

•In a study of 219 opioid-dependent patients in Germany, only two (1 percent) met criteria for schizophrenia [29].

•A study of 75 opioid-dependent patients in New York City found that eight (11 percent) reported symptoms consistent with schizophrenia [30].

•A study of 1437 patients with schizophrenia at SUD treatment centers across the United States found that 5.1 percent reported a problem with heroin, and 7.2 percent reported a problem with nonheroin opiates [31]. A lower proportion of patients with schizophrenia had problems with opiates compared with patients with depression or bipolar disorder or across substances.

•A study found that over 6 percent of a sample of 312 decedents of opioid overdose had received a schizophrenia related diagnosis over a 36-month period prior to their death [32].

●**Sedative/hypnotics **–** **There is increasing evidence available on the proportion of individuals with schizophrenia that have a sedative/hypnotic use disorder. As examples:

•A 2015 survey of 9002 patients diagnosed with schizophrenia in a national patient registry in Norway found that 3.3 percent had a five-year prevalence of sedative use disorder [18].

•Among the 1432 patients with schizophrenia in the Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness trial, 13.7 percent received anxiolytic drugs, and 11.2 percent received sedative/hypnotics.

•In a 2017 survey of homeless subjects with schizophrenia spectrum disorders, 3 percent reported use of sedative tranquilizers in the year preceding examination [19].

Sedative/hypnotics are widely prescribed in patients with schizophrenia as concomitant medications targeting agitation, anxiety and insomnia, even though they have been reported to have a high misuse potential, risk of drowsiness, blunted emotions, acute cognitive impairments, increased risk of dependence and withdrawal, and increased mortality in combination with antipsychotics [33,34].

●**Hallucinogens/psychedelics **– While there is limited evidence on the extent of misuse of psychedelic drugs among patients with or at risk of schizophrenia [19], popularization of the recreational and therapeutic use of these drugs, as well as approval of treatments with ketamine and its analogs for depression, are likely to lead to increasing concerns over misuse.

Risk factors — Studies suggest that patients with schizophrenia and one or more of the following risk factors are more likely to have a co-occurring SUD [35-37]:

●Younger

●Male

●Homeless

●Incarcerated

●Urban

Frequent cannabis use, especially at an early age, seems to be an important risk factor associated with development of schizophrenia [38,39]. (See  "Cannabis use and disorder: Epidemiology, pharmacology, comorbidities, and adverse effects".)

PATHOGENESIS

Etiologic theories — Causes of the comorbidity between schizophrenia and substance use disorder (SUD) are not known. Etiological theories can be categorized into four groups: common factors, secondary SUD, secondary mental disorder, and bidirectional models [40,41]. These models vary in their extent of supporting evidence and are not mutually exclusive [42]. In any individual case, more than one mechanism may contribute to comorbidity.

●**Common factors** – This concept hypothesizes that the comorbidity results from risk factors common to both disorders. A shared genetic vulnerability has been proposed to underlie dysregulation in schizophrenia and substance misuse [41-44]. As examples:

•The association between schizophrenia and cannabis use has been proposed to be due to a shared genetic predisposition [45,46].

•A 2017 study investigating comorbid risk in SUD registries found strong associations between any SUD diagnosis and the polygenic risk score for schizophrenia [47].

•Genome-wide association studies (GWAS) have identified single-nucleotide polymorphisms in the human CHRNA5 gene, encoding the alpha-5 nAChR subunit, that increase the risks for both smoking and schizophrenia [48].

•Impaired myelin development also has been studied as a possible precursor of both disorders [49].

In addition to or as an alternative to genetic risk, early life environmental insults could cause developmental dysfunction in common neural circuitry pathways (eg, the mesocortical limbic dopamine system), underlying both disorders [41,42].

The “primary addiction hypothesis” proposes both schizophrenia and SUD derive from a common pathophysiology [41]. Clinical and preclinical data suggest that the increased prevalence of SUD may result from the neuropathology underlying schizophrenia disrupting brain reward circuitry [42,50]. Developmental irregularities in the hippocampus and prefrontal cortex could contribute both to the symptoms of schizophrenia and vulnerability to SUD [50]. The hippocampus and prefrontal cortex provide inhibitory control over dopamine-mediated behavior through interactions with the nucleus accumbens. In schizophrenia, abnormalities in the hippocampal-prefrontal regulation of dopamine activity in the nucleus accumbens could result in increased responsiveness to drug-stimulated dopamine release, facilitating the positive reinforcing effects of drug reward and reducing control over the inhibition of drug-seeking behavior [50,51].

Studies have also focused on common aberrations in cognitive executive function mapped to specific neural circuits as causative in patients with schizophrenia and SUD, which could be the result of genetic and/or environmental factors [52,53]. Evidence on neuropsychological performance, gray matter volume, and functional brain activation implicate transdiagnostic defects in neurocircuits underlying general cognitive control capacity [53-55]. Impairments in networks subserving adaptive and flexible cognition may render patients vulnerable to a broad spectrum of psychopathology. As an example, in a meta-analysis of studies involving cognitive control tasks across axis I disorders, a transdiagnostic pattern of aberrant brain activation was observed in regions corresponding to the multiple demand network, including the left prefrontal cortex (from premotor to mid-dorsolateral prefrontal cortex), the right insula extending to ventrolateral prefrontal cortex, right intraparietal sulcus, anterior mid-cingulate/presupplementary motor cortex, and anterior dorsal anterior cingulate cluster (as well as the insula) [54].

Any theory of causality for comorbidity must take into account and adjust for the confounding or contributing effect of common demographic and socioeconomic risk factors (the cumulative risk hypothesis) [41]. There is ample evidence that schizophrenia is diagnosed at a higher rate among disadvantaged, minority, and lower socioeconomic groups [7-10], which are also prone to higher rates of substance use and greater resistance to treatments for SUD [11-13]. It may be misleading to compare patients with schizophrenia with the general population without controlling for demographic and socioeconomic factors. People with schizophrenia have generally been found to use the substances that are readily available and affordable in their communities [6,14]. In a study comparing 97 smokers with serious mental illness (69 percent schizophrenia/schizoaffective disorder) and controls, the main reasons given for smoking were to relax and to cope with stress and boredom, which were associated with social and economic disadvantages [56].

●**Secondary mental disorder** – This model posits that SUD precipitates mental disorders in genetically predisposed individuals (the diathesis-stress or two-hit hypothesis) [41]. Retrospective studies report mixed results on the temporal relationship between the disorders [57], but more recent data appear to confirm the increased prevalence of SUD among youth at risk for schizophrenia [58-60].

The strongest evidence for this model is from findings of a dose-related association between cannabis use and the subsequent onset of schizophrenia [41]. The significance of these findings remains controversial and a causative role has not been proven. The vast majority of cannabis users do not develop schizophrenia, and not everyone diagnosed with schizophrenia has been exposed to cannabis [61].

Similar findings have been seen with other substances. A report of amphetamine-induced psychosis found that 25 percent of patients transitioned over several years into a more chronic psychosis diagnosed as schizophrenia in some patients [62]. A nationwide survey in Taiwan reported that a previous diagnosis of attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) and treatment with methylphenidate were significant predictors of subsequent psychotic disorders [63]. The subgroup of patients with ADHD who were found to have the risk allele for schizophrenia (at rs1602565) in a genome-wide association analysis may be those more likely to develop psychosis in long-term follow-up studies with the use of psychostimulants [64].

A 2017 survey of patient registries in Denmark found that a diagnosis of any SUD increased the risk of developing schizophrenia, with cannabis and alcohol showing the strongest association when adjusted for poly-drug misuse [65]. However, diagnoses of hallucinogen misuse were associated with the highest risk for developing schizophrenia in unadjusted analyses and the highest proportion of schizophrenia diagnoses compared with other substances [65]. By contrast, a survey based on self-reports of people drawn from the annual United States National Survey on Drug Use and Health suggested that psychedelics were not associated with mental health problems or suicidality [66], but these findings were challenged and subsequently modified because of the confounding effect of poly-drug misuse in many users of psychedelics [67]. A 2018 study of chronic misusers of ketamine found that 23 (31 percent) of 74 such patients developed persisting psychotic symptoms with greater symptom scores and impairments in spatial problem solving and verbal memory similar to schizophrenia patients [68]. Given the emergence of schizophrenia risk genes associated with glutamate synaptic signaling, the study raises the possibility that chronic ketamine misuse may unmask a latent vulnerability to schizophrenia.

A 2017 study using genetic variants associated with smoking initiation derived from genome-wide association databases summarized past evidence for smoking initiation as a predictor of schizophrenia but was unable to provide statistically significant evidence of a causal effect of smoking status on risk of schizophrenia [69]. (See  "Cannabis use and disorder: Epidemiology, pharmacology, comorbidities, and adverse effects".)

●**Secondary substance use** – This model is also known as the “self-medication hypothesis,” proposing that individuals with schizophrenia use substances to reduce their symptoms or to counteract secondary side effects of antipsychotic drug treatment [35,70]. As examples:

•Patients with schizophrenia may use stimulants to reverse negative symptoms or depressed mood. Accumulating data support the idea that nicotine derived from smoking tobacco affects several neurotransmitter systems, including dopamine, and that certain neurocognitive deficits in schizophrenia associated with neurotransmitters (eg, reaction time, spatial working memory, sustained attention) are improved after nicotine administration [41,71].

•Hydrocarbons derived from smoking tobacco (not related to nicotine intake per se) have been found to induce metabolism and lower plasma levels of antipsychotic drugs, thereby reducing side effects of these drugs [72].

•Some patients with schizophrenia may misuse benzodiazepines to normalize social information processing and reduce anxiety associated with GABAergic abnormalities, as shown in a study comparing functional magnetic resonance imaging responses with lorazepam challenge between schizophrenia patients and controls [73].

Most studies, however, do not support this hypothesis. Substances used by individuals vary and appear to be motivated by several factors in addition to the individual’s symptoms. Observations that substance misuse precedes the onset of psychosis or neuroleptic treatment in 14 to 69 percent of schizophrenia cases further argues against the hypothesis [50].

●**Bidirectional** – This model suggests that the presence of either a mental disorder or SUD can contribute to the development of the other in a mutually reinforcing manner over time. This model is largely theoretical and lacks supporting evidence from research.

Neurobiology — The dopaminergic and glutamatergic systems are involved in the etiology of schizophrenia. A deficiency is postulated in the dopamine-mediated mesocorticolimbic brain reward circuits in people with schizophrenia [42]. Substances of misuse are believed to ameliorate this deficit. Drugs such as nicotine, alcohol, and cocaine may reinforce brain reward pathways by increasing levels of dopamine in the nucleus accumbens of the limbic system. A specific example is cocaine, which blocks the dopamine transporter from reuptake of dopamine, thereby increasing the amount of dopamine in the synapse available to bind to and activate postsynaptic dopamine receptors [50]. Another example is nicotine, which is obtained by a high proportion of individuals with schizophrenia from smoking tobacco, and which affects the dopamine reward pathway by binding to nicotinic acetylcholine receptors in the midbrain [74]. These neurons project from the ventral tegmental area to the nucleus accumbens where dopamine release leads to experiences of reward, promoting impulsive behavior [50]. (See 'Epidemiology' above.)

Deficiencies in dopaminergic neurotransmission in the mesolimbic regions and anterior striatum may result in cravings, leading schizophrenia patients to be vulnerable to SUD. SUD may modify signal detection, improving negative effects of schizophrenia overall, even in the absence of antipsychotic medications [50].

Reduced dopamine neurotransmission to the prefrontal cortex may contribute to the negative symptoms of schizophrenia. In addition, dopamine deficits in the prefrontal cortex related to repeated exposure to drugs may impair this region’s ability to modulate dopamine release in the nucleus accumbens accounting for decreased sensitivity to rewards in chronically exposed patients and their attempts to compensate for this deficit through compulsive drug use [51,75].

Several hypotheses and associated research address specific substances:

●**Nicotine** – Among the cognitive deficits in schizophrenia is visual-spatial memory. Hypofunction of cortical dopamine in the hippocampus of schizophrenia results in impaired performance in visual-spatial working memory. Nicotine obtained by smoking tobacco acts on the prefrontal cortex via activation by nicotine of dopamine release, leading to transient improvements in tasks and attention [76].

Data from animal models are consistent with the self-medication hypothesis (ie, that schizophrenia patients smoke tobacco in part for the beneficial effects of nicotine on cognition). These studies found that agonist activity of nicotinic agents at the alpha-7 acetylcholine receptor in the hippocampus and anterior cingulate corrects the visual-spatial memory impairment, sensorimotor gating abnormalities, social abnormalities, and changes in striatal dopamine release that have been demonstrated in genetic and transgenic rodent models of schizophrenia [4,41,71].

A 2016 systematic literature review of evidence from both animal and human studies reinforced evidence that nicotine obtained from smoking may be used to normalize (self-medication hypothesis) genetically-determined deficits in sensory gating and cognitive processing due to dysregulation of alpha-7 and alpha-4 beta-2 subunit containing nicotine receptors [77]. However, alternative evidence was also cited supporting the concept that nicotinic receptor dysfunction impairs dopamine-dependent reward circuits which accounts for both negative and depressive symptoms in schizophrenia and predisposes to heavy smoking (common or shared vulnerability hypothesis) [77]. This may explain evidence of early, premorbid smoking behavior, which itself may contribute to the expression and early onset of schizophrenia.

GWAS identified single-nucleotide polymorphisms in the human CHRNA5 gene, encoding the alpha-5 nAChR subunit, that increase the risks for both smoking and schizophrenia [48]. In a study of mice with altered alpha-5 nAChR gene function that resulted in altered cognitive activity resembling hypofrontality deficits observed in schizophrenia and SUD, chronic nicotine administration reversed neurocognitive behavioral deficits in social interaction and sensorimotor gating tasks [48], providing some support for self-medication by cigarette consumption.

Further deficits in brain reward circuits accounting for risk of smoking were identified by functional magnetic resonance imagining in a study showing increased activation of the bilateral ventro-medial prefrontal cortex, a core region of the brain reward system, triggered by appetitive cigarette cues in 18 smokers with schizophrenia compared with 24 control smokers [78].

●**Cannabis **– Cannabinoids have been shown in animal models to modulate release of neurotransmitters implicated in psychosis, including dopamine and gamma-aminobutyric acid by activating cannabinoid-1 receptors (CB1) [79]. Preclinical evidence suggests that CB1-mediated increases in mesolimbic dopaminergic activity may explain the positive psychotic symptoms induced by tetrahydrocannabinol. Either too much or too little dopaminergic activity in the prefrontal cortex is associated with prefrontal cortex-related cognitive functions, leading to a bell-shaped relationship between dopamine levels and working memory efficiency [79]. Systemic administration of cannabinoids in the rat has been reported to increase prefrontal cortical dopamine release or turnover [80] and could account for the ability of cannabinoids to produce acute deficits in prefrontal cortex-related cognitive functions, such as working memory and attention [79]. Cannabinoid and dopamine receptor interactions in the prefrontal cortex, ventral tegmental area, and amygdala are thought to be related to the emotional associative learning difficulties in both SUD and schizophrenia [81]. Cannabinoids could also induce psychosis and cognitive impairment through actions on gamma-aminobutyric acid-ergic systems and glutamatergic systems. Cannabidiol, another compound found in cannabis, can offset many of these effects [82].

The endocannabinoid system is critical to a number of neurodevelopmental processes that include axon elongation, neurogenesis, neural maturation, neural specification, glia formation, and neuronal migration [61]. These processes may be relevant to the neurodevelopmental hypothesis of schizophrenia. Perturbations of the endocannabinoid system in the rapidly changing brain, as is the case in adolescence, may have far reaching consequences [82]. Hippocampal hypertrophy has been associated with adolescent cannabis use [83]. Increased grey matter density in other limbic subcortical structures has been reported and may reflect cannabis-induced changes in arborization [84]. Reduced white matter integrity has been identified in adolescent cannabis users and appears to correlate with impaired neurocognitive functioning [85].

Although effects on neurotransmitter systems may account for some of the ability of cannabinoids to cause positive, negative, and cognitive symptoms, the mechanisms underlying the association between chronic cannabis use and psychotic disorders like schizophrenia remain poorly understood. It has been suggested that genetic factors may confer vulnerability to psychosis following exposure to cannabis. Preliminary evidence from candidate gene studies has identified a number of specific gene variants that may interact with cannabis to increase the risk of developing a psychotic disorder [86]. Studies have implicated polymorphisms in catechol-O-methyltransferase, other dopaminergic genes (eg, AKT1, dopamine receptor D2), *CNR1* (the gene encoding for CB1), brain-derived neurotrophic factor, and various others [86-92]. However, these gene association studies have failed to show consistent associations with cannabis use and psychosis [90,92].

Genome-wide association studies (GWAS) may better ascertain whether chronic cannabis use is causally associated with psychotic disorders such as schizophrenia [93]. A bidirectional two-sample Mendelian randomization was used to investigate a causal relationship between any history of lifetime cannabis use and schizophrenia using a schizophrenia GWAS (n = 36,989) [94] and GWAS of any lifetime cannabis use (n = 32,330) [95]. Single nucleotide polymorphisms associated with cannabis use and schizophrenia were combined. Some evidence was found to support the hypothesis that any lifetime cannabis use might increase the risk of developing schizophrenia, but the effect appeared small.

In contrast, strong evidence was found that schizophrenia risk increases the risk of cannabis use. A bidirectional two-sample Mendelian randomization was used to examine a causal relationship from cannabis use to schizophrenia and vice versa [96]. Weak, nonsignificant evidence was found for a casual influence of any lifetime cannabis use on schizophrenia risk and much stronger evidence for a causal positive influence of schizophrenia risk on any lifetime cannabis use [97]. Mendelian randomization was used in a study finding strong evidence for the hypothesis that cannabis use is causally related to risk for schizophrenia (causality in the other direction was not tested) [98]. Using genetic data and applying population-based estimates, cannabis use was associated with an increased risk of schizophrenia of 37 percent.

Any conclusions derived from these three studies are limited by the lack of distinction in each cannabis GWAS between having tried cannabis once and having used it every day for many years [97,99]. The association between any lifetime cannabis use and psychosis is much weaker than that for heavy cannabis use [100]. Cannabis use was studied in 901 patients with first-episode psychosis in 11 sites across Europe and Brazil and 1237 population controls from the same sites [101]. Daily cannabis use was associated with increased odds of psychotic disorder compared with never users (adjusted odds ratio 3.2, 95% CI 2.2-4.1), increasing to nearly five times increased odds for daily use of high-potency types of cannabis (adjusted odds ratio 4.8, 95% CI 2.5-6.3).

The authors emphasize that their findings in no way imply that the cause of psychotic disorder is simple and attributable to a single factor such as cannabis use [99]. Cannabis is neither necessary nor sufficient to cause psychosis. More likely, it represents a component cause that interacts with other factors to cause psychosis [61]. The link between cannabis and psychosis may be moderated by age of onset of cannabis use, daily use of high potency cannabis, childhood abuse, and genetic vulnerability [61,87,97,99,102,103].

A study sought to further clarify gene-environment interactions in schizophrenia, analyzing the main and joint associations of polygenetic risk scores for schizophrenia and environmental exposures that have been associated with schizophrenia spectrum disorders in 1699 patients with a diagnosis of schizophrenia and 1542 unrelated controls [104]. Cannabis use was defined as once or more per week during the lifetime period of heaviest use. A polygenetic risk score for schizophrenia was constructed using schizophrenia summary statistics from the GWAS of schizophrenia [94]. Evidence was found for positive additive interactions of molecular genetic risk state for schizophrenia with the presence of lifetime regular cannabis use and exposure to early life adversities including sexual abuse, emotional abuse, emotional neglect, and bullying. No evidence was found for significant additive interaction effects with physical abuse, physical neglect, hearing impairment, or winter birth. The authors proposed that their study was the first to report that the sensitivity of adverse life events during childhood and exposure to cannabis is moderated by the genetic risk state for schizophrenia. Research in this area has grown particularly important with increasing access to cannabis for medicinal and recreational use.

●**Opioids** – Since N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors play important roles in the pathophysiology of substance misuse, rare variants in the NMDA-related genes have been hypothesized to exert effects on the risk for substance misuse. Regions of genes involved in the NMDA system were sequenced in subjects with co-occurring alcohol use disorder, cocaine use disorder, and opioid use disorder, and healthy controls [105]. Eleven rare variants were successfully genotyped, and an association of these 11 rare variants with opioid dependence in African Americans was identified. Results from the gene-based association tests showed that the association signal derived primarily from DISC1 and GRIN2B. Furthermore, in their GWAS for opioid dependence [106], DISC1 was identified as a potential common variant associated with opioid dependence in both African Americans and European Americans. The authors note that DISC1 was originally identified as a schizophrenia risk gene [107], although it has now been linked to a variety of psychiatric and neuropsychiatric disorders. They speculate that their findings regarding DISC1 could represent a biological convergence of schizophrenia and opioid dependence risk.

The DISC1 gene polymorphism rs2738888 was genotyped in a sample of 392 Polish individuals diagnosed with alcohol and/or opioid dependence and a group of 257 controls [108]. An analysis of the data found an association between opioid dependence and DISC1 polymorphism rs2738888 and suggested a strongly protective effect of the polymorphism against opioid dependence.

There may be abnormalities in the cortical opioid system in schizophrenia [31]. Analysis of postmortem tissue found increased expression of mRNA for the mu-opioid receptor in the prefrontal region of patients with schizophrenia compared with controls [109]. Schizophrenia patients have decreased pain sensitivity compared with controls [110], although it is unclear if this relates to abnormalities in the endogenous opioid system [111]. There may be differences in the neurobiological pathways underlying opiate reward compared with other misused drugs [31]. Fourteen people with heroin use disorder on methadone underwent two positron emission tomography scans of the dopamine system using carbon-11 raclopride following an injection of either a placebo or an opioid agonist [112]. No increase in striatal dopamine levels was observed despite marked opioid effects. In contrast to other drugs considered above, these findings suggest that increased dopaminergic activity in the ventral striatum may not be related to the opioid “high” observed in humans. In the case of opioids, sites other than the dopamine system may mediate behaviors associated with dependence. It has been suggested [113] that other output regions of the basal ganglia dopamine projections, such as the globus pallidus, have high opioid receptor densities and could represent the downstream targets for mu-opioid agonists.

●**Hallucinogens/psychedelics **–** **This class of drugs is unique in producing reactions that closely simulate symptomatic, informational and cognitive processing, and electrophysiological features of schizophrenia, such that they have been used as pharmacological models of mechanisms underlying schizophrenia. Thus, in individuals at risk for schizophrenia, use of these drugs may synergize with genetic or underlying neurotransmitter abnormalities to precipitate overt expression of psychotic symptoms [114], or at least, present a challenging diagnostic dilemma between toxic iatrogenic versus endogenous idiopathic causality. Pharmacologic models fall into three classes of psychedelic drugs based on neurotransmitter properties; dopaminergic stimulants (amphetamines, cocaine); glutamate NMDA receptor antagonists (eg, ketamine, phencyclidine, and dizocilpine) [68,114,115]; and serotonergic 5-HT2A/C agonists (eg, psilocybin, N,N-diethyllysergamide, and N,N-dimethyltryptamine) [116,117].

CLINICAL FEATURES —

Substance use can initially cause euphoria or confusion, which may simulate or obscure symptoms of schizophrenia and social frustrations, thereby promoting continued use. With chronic use, however, substances may aggravate symptoms of schizophrenia and could result in treatment failure and more frequent acute psychotic episodes. Adverse effects of ongoing substance use on control of psychotic symptoms may reflect direct psychoactive effects of substances themselves, pharmacokinetic effects on antipsychotic plasma levels, or poor treatment adherence. (See 'Course' below.)

Schizophrenia patients with co-occurring substance use have higher rates of positive symptoms compared with patients with schizophrenia but no substance use and higher rates of violence. A meta-analysis of 22 studies comparing patients with psychotic disorders who did or did not have concurrent substance use found that substance users had a greater severity of positive symptoms compared with nonusers, but did not differ in negative symptoms, depressive symptoms, suicidal ideation, or the number of hospitalizations [118]. It is possible that these findings were confounded by sociodemographic characteristics of the samples (younger age and more males among substance users). This as well as a subsequent meta-analysis also found that concurrent substance use was a risk factor for violence among patients with psychotic disorders [118,119]. In an analysis of data from the Clinical Antipsychotic Trials of Interventions Effectiveness study, schizophrenia patients with comorbid substance use showed more general psychopathology, including greater depressive symptoms and lower quality of life, compared with nonusers [37].

Studies in patients with schizophrenia and substance use disorder (SUD) have identified multiple types of cognitive deficits. In a 2017 study, 50 patients with dual diagnoses showed low executive function performance in set-shifting, planning, and problem solving tasks [120]. Those with suicide attempts demonstrated even worse problems with solving skills and decision making compared with nonattempters. Defects in executive function were related to the premorbid intelligence quotient, the duration, severity, months of abstinence and relapses of SUD, global functioning, and negative symptoms. A relationship between current suicide risk and first-degree relatives with SUD, patient insight and positive symptoms was also found. In a separate systematic review, patients with schizophrenia and SUD showed less inhibitory control but variable shifting abilities on neuropsychological testing compared with patients with schizophrenia alone [55].

Abnormalities in function of the salience network, which is dependent on brain structures involved in a cortico-striato-thalamo-cortical loop and implicated in disorders of cognitive control and self-regulation, have also received increasing attention as a common link underlying schizophrenia and SUD [53].

More heterogeneous findings were reported in a 2017 systematic literature review of structural and functional neuroimaging that compared patients with schizophrenia and SUD, schizophrenia alone, SUD alone and healthy controls [121]. Both schizophrenia patients with or without SUD were more impaired than healthy controls or SUD patients in most studies. Schizophrenia patients with SUD initially showed better neurocognitive functioning during the first years of illness compared with those without SUD, but after five years, the former group exhibited significant, progressive increases in brain alterations and impairment.

Individual classes of substances are associated with differing presentations in schizophrenia patients with substance use:

●**Nicotine** – Patients with schizophrenia who are heavy tobacco smokers have been found to experience increased hallucinations and delusions (positive symptoms) but decreased negative symptoms in comparison with nonsmokers and light smokers [22].

●**Alcohol** – Patients with schizophrenia and a co-occurring alcohol use disorder have been shown to have:

•A greater severity of depressive symptoms and hallucinations than schizophrenic patients without alcohol use disorder [122].

•Impairment of cognition beyond that associated with the schizophrenia – Impairments include deficits in problem solving, and difficulty retaining and utilizing treatment recommendations [123].

●**Cannabis** – Multiple studies have found that patients who develop schizophrenia following cannabis exposure exhibit more severe positive symptoms [124-126] and fewer negative symptoms [38,127-129] compared with patients without cannabis use. However, not all reports have replicated these findings [130] and all studies are limited by their cross-sectional design [61]. Contrary to expectations, a substantial number of studies have reported that cannabis using schizophrenia patients showed better cognitive performance than nonusers [4,131]. One explanation proposed to explain this is that better cognitive performance may be driven by a subgroup of cognitively less impaired individuals who only developed psychosis after a relatively early initiation into cannabis use [132].

●**Stimulants** – Co-occurring cocaine use disorder and schizophrenia are associated with greater depressive symptoms and memory impairment compared with patients with schizophrenia without a cocaine use disorder [133]. Stimulants can exacerbate psychosis in patients with schizophrenia; for example, in a retrospective survey of 347 patients in Australia with schizophrenia, a significantly higher past-year prevalence of hallucinations, persecutory delusions, racing thoughts, dysphoria, and anhedonia was found among the 32 percent of schizophrenia patients who had used amphetamines in the past year [134].

●**Hallucinogens/psychedelics** – In a study of 80 schizophrenia patients with prior N,N-diethyllysergamide (LSD) use, 37 (46 percent) developed a persisting perceptual disorder [135]. Patients with persisting perceptual symptoms also were more likely to have experienced “bad trips,” but showed fewer negative symptoms and general psychopathology. In early open, anecdotal studies using LSD in treatment of schizophrenia, either no benefit or significant worsening of symptoms were reported [115,136,137].

Several studies have sought to identify clinical features distinguishing between primary psychoses and stimulant-induced psychoses:

●In a study of cocaine use and psychosis, patients with cocaine-induced psychosis were more likely to have previous incarceration and visual hallucinations, whereas psychoses judged to be independent of cocaine use were associated with grandiose delusions and disorganized speech [138]. A resulting model predicted the diagnosis of lifetime cocaine-induced psychosis with a sensitivity of 80.3 percent and a specificity of 78.2 percent.

●A literature review found similarities in symptoms and cognitive function between patients with amphetamine-induced psychosis versus primary psychosis except for vivid visual hallucinations in the former group [139].

●In an attempt to distinguish methamphetamine-associated psychosis from schizophrenia based on imaging of brain dysfunction, 21 patients with amphetamine psychosis were compared with 14 schizophrenia patients and 21 controls using near-infrared spectroscopy during an inhibitory task [140]. Both patient groups showed common findings of reduced activation in the bilateral ventrolateral prefrontal cortex but only the methamphetamine group showed reduced activation in the frontopolar prefrontal cortex consistent with impairment in task performance.

●A 2018 study of 109 patients used electroencephalograms to measure the ratio of delta to alpha activity as an effective neurophysiological biomarker of psychosis and to determine differences between schizophrenia, bipolar disorder, methamphetamine-induced psychosis, and controls. Findings included higher delta/alpha frequency activity in patients with schizophrenia and methamphetamine psychosis than controls, with the investigators concluding that the pattern of response across brain regions and task conditions support the involvement of thalamo-cortical mechanisms in psychotic disorders and may provide a useful neurophysiological biomarker to delineate the psychotic disorders [141].

COURSE —

Patients with moderate to severe substance use disorder (SUD) have an earlier age of onset of schizophrenia than patients without SUD. The SUD can either precede or develop subsequent to schizophrenia. In a study of 262 patients with first-episode schizophrenia in Europe and North America, 37 percent of patients had a premorbid history of an SUD [124]. A study of 404 patients with first episode schizophrenia found that 51.7 percent already met criteria for lifetime alcohol or drug use disorders [58].

The effects of schizophrenia and SUD are bidirectional. SUD worsens the course of schizophrenia and schizophrenia worsens the course of SUD. Though patients with schizophrenia may use less drugs and alcohol than SUD patients without schizophrenia, they may suffer more adverse consequences from the effect of substance use on the symptoms, course, and treatment of their mental disorder [40].

Clinical and psychosocial outcomes — The course of patients with schizophrenia and a co-occurring SUD, compared with patients with schizophrenia alone, has been found to have higher rates of treatment nonadherence and adverse life events including [17,142-149]:

●Medical comorbidity

●Hospitalization and longer hospital stays

●Homelessness

●Unemployment

●Violence

●Arrests/incarceration

●Earlier and higher mortality rate

●Suicide

As examples:

●A record-linkage study in Denmark showed that use of amphetamines robustly elevated risk of readmission for schizophrenia among 634 patients with a history of schizophrenia and a current substance use, but a less robust association with use of cannabis, and no association with cocaine, opioids, alcohol, benzodiazepines, and 3,4-methylenedioxy-methamphetamine [149].

●A seven-year prospective study of 150 patients with schizophrenia and SUD followed the course of patients with access to integrated treatment services in urban community mental health centers [150]. Patients improved significantly in absence of psychiatric symptoms, remission of SUDs, independent housing, competitive employment, and life satisfaction but not in social contacts. Despite improvements in these measures, overall recovery was mixed and variable; nearly half of the participants did not attain independent living and sizeable minorities continued to be hospitalized, incarcerated, or unemployed.

●In a study of smoking cessation, quitting smoking was not detrimental and was not associated with heightened binge drinking or symptoms of depression and anxiety among smokers with severe mental illness, including schizophrenia spectrum disorders [151].

A co-occurring SUD has been associated with a poorer outcome of first-episode schizophrenia resulting in [124,152,153]:

●Greater symptom severity

●More negative symptoms

●Longer period of untreated illness

●Poorer response to antipsychotic medications

●Lower rates of symptomatic and functional remissions

A longitudinal 10-year follow-up study of 266 first-episode patients showed that patients who were able to stop using substances within the first two years after diagnosis had outcomes similar to those who had never used with fewer symptoms than episodic or persistent users, supporting the importance of early intervention to address substance use [153]. However, results from the RAISE-ETP study, a randomized, controlled study of usual care compared with a coordinated specialty care service that includes optional substance use content (NAVIGATE) in 404 first-episode patients, found that neither treatment nor time in treatment had an effect on days of self-reported substance use over the two-year follow-up [154].

Antipsychotic side effects — While some studies have suggested that rates and severity of extrapyramidal side effects (EPS) and tardive dyskinesia (TD) may be higher in schizophrenia patients with SUD (or substance use) compared with no SUD (nonusers), larger trials conducted in the United States and in Europe have not supported these findings:

●A clinical study of 106 consecutive, male patients with schizophrenia found that cocaine use was associated with severity of dyskinesia, parkinsonism, and akathisia [155].

●A clinical trial of 77 schizophrenia outpatients with SUD treated with antipsychotics found that alcohol and cocaine use was associated with more severe parkinsonian symptoms compared with nonusers [156]. Patients with substance use also had a higher severity of akathisia and lower severity of TD, though these differences did not reach statistical significance.

●Evidence suggesting that smoking might represent a risk for TD has been mixed, but a 2018 review of data on risk factors suggested a strong correlation between the amount of current cigarette consumption and TD severity, as well as a significant correlation between changes in current cigarette consumption and changes in TD severity [157].

●Among 212 patients with TD at baseline in the Clinical Antipsychotic Trials of Interventions Effectiveness trial of antipsychotics in 1432 patients with chronic schizophrenia, alcohol and stimulant use were both associated with the presence of TD at baseline, but data on outcomes during up to 18 months of antipsychotic treatment in the trial did not show differences in the emergence of new-onset EPS or TD between patients with and without substance use [158].

●In the European First Episode Schizophrenia Trial of antipsychotic treatment in 498 patients with first-episode schizophrenia, no differences were seen in rates of treatment-emergent EPS in first-episode patients with and without SUD [159].

(See  "Tardive dyskinesia: Prevention, treatment, and prognosis".)

Medical comorbidities — Patients with schizophrenia and a co-occurring SUD have been found to have higher rates of tuberculosis, HIV, hepatitis B, hepatitis C, and sexually transmitted diseases compared with patients with schizophrenia alone [160,161]. They have more smoking-related illnesses such as chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and cardiovascular diseases. The rate of COPD in patients with schizophrenia and a co-occurring SUD has been found to be 22.6 percent compared with 7.6 percent in the general population [162]. Patients with schizophrenia have high rates of numerous cardiac risk factors (smoking, obesity, diabetes, hypertension, hyperlipidemia) compared with the general populations. SUD is associated with increased rates of these risk factors as well [163].

Greater rates of medical comorbidity, homelessness, and hospital readmission contribute to higher medical expenses, earlier mortality, and higher rates of suicide among patients with the co-occurring disorders, compared with schizophrenia alone. A 15-year follow-up study of the impact of SUD on schizophrenia patients found a mean age of death of 49.2 compared with mean age of 62.6 among patients with schizophrenia without SUD [164]. Suicide as the cause of death occurred more often in schizophrenia patients with SUD than without [164]. High rates of smoking have been implicated in high rates of medical comorbidity and premature deaths in people with schizophrenia [165]. (See  "Health care of people experiencing homelessness in the United States".)

In a case-controlled study of the association between benzodiazepine use and pneumonia in 34,929 patients with schizophrenia in a national database in Taiwan, several benzodiazepines had a dose-dependent effect increasing the risk of pneumonia compared with controls [34].

SCREENING —

Patients with schizophrenia should be routinely screened for the presence of a co-occurring substance use disorder (SUD). A national panel suggested routine use of validated, age-appropriate screening tools, based on findings of low rates of detection and treatment of comorbid serious mental illness and SUDs [166]. While not optimal, the CAGE-AID has demonstrated validity in screening individuals with mental disorders for dual diagnosis  (table 1) [167]. Individuals with positive screening results should have a full diagnostic assessment. Despite the alarming rates and potentially serious health implications of smoking among people with schizophrenia, psychiatrists appear to be screening for smoking and providing effective anti-smoking treatments at declining rates [168].

ASSESSMENT —

Clinicians should have a high index of suspicion for a comorbid substance use disorder (SUD) when assessing patients with schizophrenia, given high rates of co-occurring disorders in this population. A nonjudgmental approach to raising questions about patient substance use is essential. Patients may be reluctant to disclose information about these conditions due to stigma, shame, or other reasons. (See 'Prevalence' above.)

A thorough evaluation of a patient with schizophrenia for an SUD includes a comprehensive history from the patient, caregivers, and other collateral sources, a physical exam, and urine or blood toxicology. (See  "Substance use disorders: Clinical assessment".)

Assessment with the Timeline Follow Back Scale can determine the frequency of SUD in temporal relationship to onset of psychotic exacerbations [169].

The clinician needs to ask explicitly about suicidal ideation. If there was a history of past suicide attempts, it is useful to ascertain whether the patient was intoxicated, withdrawing, or amid chronic use at those times. (See  "Suicidal ideation and behavior in adults".)

The Addiction Severity Index (ASI) is helpful in determining lifetime, as well as current, alcohol and drug use [170]. Assessment with the ASI provides quantitative assessments of substance-related problems and days with substance use that can be monitored over time [171]. The ASI may be challenging to administer to a patient experiencing psychotic symptoms.

DIAGNOSIS

Substance use disorder in DSM-5-TR — “A problematic pattern of substance use leading to clinically significant impairment or distress, as manifested by at least two of the following occurring within a 12-month period [24]:

●The substance is often taken in larger amounts or over a longer period than was intended

●There is a persistent desire or unsuccessful efforts to cut down or control use of the substance

●A great deal of time is spent in activities necessary to obtain the substance, use the substance, or recover from its effects

●Craving or a strong desire or urge to use the substance

●Recurrent use resulting in a failure to fulfill major role obligations at work, school, or home

●Continued use despite having persistent or recurrent social or interpersonal problems caused by or exacerbated by its effects

●Important social, occupational, or recreational activities are given up or reduced because of use

●Recurrent use in situations in which it is physically hazardous

●Use is continued despite knowledge of having a persistent or recurrent physical or psychological problem that is likely to have been caused or exacerbated by the substance

●Tolerance

●Withdrawal

The current severity of a substance use disorder (SUD) can be specified as a subtype based on the number of symptoms present:

●Mild: Two to three criteria met

●Moderate: Four to five criteria met

●Severe: Six or more criteria met”

Schizophrenia in DSM-5-TR — The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition, Text Revision (DSM-5-TR) diagnostic criteria for schizophrenia are described below [24]:

●“A. Two or more of the characteristic symptoms below are present for a significant portion of time during a one-month period (or less if successfully treated):

•1. Delusions

•2. Hallucinations

•3. Disorganized speech (eg, frequent derailment or incoherence)

•4. Grossly disorganized or catatonic behavior

•5. Negative symptoms (ie, affective flattening, alogia, or avolition)

●B. For a significant portion of the time since the onset of the disturbance, one or more major areas of functioning such as work, interpersonal relations, or self-care are markedly below the level achieved prior to the onset. When the onset is in childhood or adolescence: failure to achieve expected level of interpersonal, academic, or occupational achievement.

●C. Continuous signs of the disturbance persist for at least six months. The six-month period must include at least one month of symptoms (or less if successfully treated) that meet Criterion A (ie, active-phase symptoms) and may include periods of prodromal or residual symptoms. During these prodromal or residual periods, the signs of the disturbance may be manifested by only negative symptoms or two or more symptoms listed in Criterion A that present in an attenuated form (eg, odd beliefs, unusual perceptual experiences).

●D. Schizoaffective disorder and mood disorder with psychotic features have been ruled out because either: (1) no major depressive, manic, or mixed episodes have occurred concurrently with the active-phase symptoms; or (2) if mood episodes have occurred during active-phase symptoms, their total duration has been brief relative to the duration of the active and residual periods.

●E. The disturbance is not due to the direct physiological effects of a substance (eg, a drug of abuse or medication) or a general medical condition.

●F. If the patient has a history of autistic disorder or another pervasive developmental disorder, the additional diagnosis of schizophrenia is made only if prominent delusions or hallucinations are also present for at least a month (or less if successfully treated).”

Diagnostic specifiers for schizophrenia are described separately. (See  "Schizophrenia in adults: Clinical features, assessment, and diagnosis", section on 'Specifiers for schizophrenia in DSM-5-TR'.)

Differential diagnosis — In a patient with acute or chronic substance misuse newly presenting with psychosis, a careful diagnostic assessment is needed to distinguish first-episode psychosis from psychosis secondary to an SUD. Both schizophrenia and SUDs have been found to have a typical initial onset between late adolescence to early adulthood [50]. A family history of schizophrenia or an SUD, a detailed history that includes the temporal relationship of symptoms, collateral sources, and toxicology testing for misused substances can inform the diagnosis. Physical and neurological examination may reveal systemic or peripheral symptoms and signs of substance use (eg, track marks, formication [Magnan-Saury sign], tremors). Differentiating between these disorders can require continued observation and assessment over an extended period, between one and six months.

Several substances can cause psychosis during periods of intoxication, chronic use, or withdrawal [172]:

●Intoxication with stimulants, marijuana, or hallucinogens (see  "Cocaine use disorder: Epidemiology, clinical features, and diagnosis", section on 'Acute intoxication' and  "Intoxication from LSD and other common hallucinogens", section on 'Neuropsychiatric effects')

●Chronic use of stimulants or hallucinogens (see  "Cocaine use disorder: Epidemiology, clinical features, and diagnosis")

●Withdrawal from alcohol and sedative hypnotics (see  "Management of moderate and severe alcohol withdrawal syndromes", section on 'Alcoholic hallucinosis')

SOCIETY GUIDELINE LINKS —

Links to society and government-sponsored guidelines from selected countries and regions around the world are provided separately. (See  "Society guideline links: Opioid use disorder and withdrawal" and  "Society guideline links: Benzodiazepine use disorder and withdrawal" and  "Society guideline links: Alcohol use disorders and withdrawal" and  "Society guideline links: Stimulant use disorder and withdrawal" and  "Society guideline links: Cannabis use disorder and withdrawal".)

SUMMARY AND RECOMMENDATIONS

●**Epidemiology **– Individuals with schizophrenia have been found to be more than twice as likely to have a substance use disorder (SUD) compared with the general population, but these differences may diminish when controlled for common demographic and socioeconomic factors. Nicotine is the most commonly used substance, followed by cannabis, alcohol, and cocaine. (See 'Epidemiology' above.)

●**Pathogenesis** – Etiological theories on the development of co-occurring schizophrenia and SUD can be categorized into four groups (see 'Etiologic theories' above):

•Common factors – Shared risk factors give rise to both disorders

•Secondary mental disorder – SUD precipitates mental disorders in genetically predisposed individuals

•Secondary SUD – Individuals with schizophrenia use substances to reduce symptoms, antipsychotic side effects

•Bidirectional – Either disorder can contribute to the development of the other in a mutually reinforcing manner

●**Clinical features** – Substance use can initially cause euphoria or confusion, which may obscure symptoms of schizophrenia and offset social frustrations, thereby promoting continued use. With chronic use substances may aggravate symptoms of schizophrenia, impede treatment, and result in more frequent acute psychotic episodes. (See 'Clinical features' above.)

●**Course **– Compared with patients with schizophrenia alone, patients with schizophrenia and a co-occurring SUD have been found to have higher rates of treatment nonadherence and adverse life events, including (see 'Course' above):

•Medical comorbidity

•Hospitalization

•Homelessness

•Unemployment

•Violence

•Arrests/incarceration

•Earlier mortality

•Suicide

●**Screening **– Patients with schizophrenia should be routinely screened for the presence of a co-occurring SUD. While not optimal, the CAGE-AID has demonstrated validity in dual diagnosis populations  (table 1). (See 'Screening' above.)

●**Assessment** – A thorough evaluation of a patient with schizophrenia for SUD includes a comprehensive history from the patient, caregivers, and other collateral sources, a physical exam, and urine or blood toxicology. (See 'Assessment' above.)

●**Diagnosis** – Co-occurring schizophrenia and SUD are diagnosed using the American Psychiatric Association’s Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition, Text Revision (DSM-5-TR) criteria. A careful diagnostic assessment is needed to distinguish a first-episode psychosis in schizophrenia from psychosis related to intoxication, chronic use, or withdrawal from a misused substance. (See 'Assessment' above and 'Substance use disorder in DSM-5-TR' above and 'Schizophrenia in DSM-5-TR' above.)

●**Differential diagnosis **– In a patient with acute or chronic substance misuse newly presenting with psychosis, a careful diagnostic assessment is needed to distinguish first-episode psychosis from psychosis secondary to an SUD. A family history of schizophrenia or an SUD, a detailed history that includes the temporal relationship of symptoms, collateral sources, and toxicology testing for misused substances can inform the diagnosis. Physical and neurological examination may reveal systemic or peripheral symptoms and signs of substance use. (See 'Differential diagnosis' above.)

ACKNOWLEDGMENT —

The UpToDate editorial staff acknowledges E Cabrina Campbell, MD, who contributed to earlier versions of this topic review.

# REFERENCES

* Hartz SM, Pato CN, Medeiros H, et al. Comorbidity of severe psychotic disorders with measures of substance use. JAMA Psychiatry 2014; 71:248.
* Regier DA, Farmer ME, Rae DS, et al. Comorbidity of mental disorders with alcohol and other drug abuse. Results from the Epidemiologic Catchment Area (ECA) Study. JAMA 1990; 264:2511.
* Kendler KS, Gallagher TJ, Abelson JM, Kessler RC. Lifetime prevalence, demographic risk factors, and diagnostic validity of nonaffective psychosis as assessed in a US community sample. The National Comorbidity Survey. Arch Gen Psychiatry 1996; 53:1022.
* Thoma P, Daum I. Comorbid substance use disorder in schizophrenia: a selective overview of neurobiological and cognitive underpinnings. Psychiatry Clin Neurosci 2013; 67:367.
* Hunt GE, Large MM, Cleary M, et al. Prevalence of comorbid substance use in schizophrenia spectrum disorders in community and clinical settings, 1990-2017: Systematic review and meta-analysis. Drug Alcohol Depend 2018; 191:234.
* Sara GE, Large MM, Matheson SL, et al. Stimulant use disorders in people with psychosis: a meta-analysis of rate and factors affecting variation. Aust N Z J Psychiatry 2015; 49:106.
* Fryers T, Melzer D, Jenkins R, Brugha T. The distribution of the common mental disorders: social inequalities in Europe. Clin Pract Epidemiol Ment Health 2005; 1:14.
* Scott KM, Al-Hamzawi AO, Andrade LH, et al. Associations between subjective social status and DSM-IV mental disorders: results from the World Mental Health surveys. JAMA Psychiatry 2014; 71:1400.
* Gara MA, Vega WA, Arndt S, et al. Influence of patient race and ethnicity on clinical assessment in patients with affective disorders. Arch Gen Psychiatry 2012; 69:593.
* Rost K, Hsieh YP, Xu S, et al. Potential disparities in the management of schizophrenia in the United States. Psychiatr Serv 2011; 62:613.
* Brown T, Platt S, Amos A. Equity impact of European individual-level smoking cessation interventions to reduce smoking in adults: a systematic review. Eur J Public Health 2014; 24:551.
* Bull ER, Dombrowski SU, McCleary N, Johnston M. Are interventions for low-income groups effective in changing healthy eating, physical activity and smoking behaviours? A systematic review and meta-analysis. BMJ Open 2014; 4:e006046.
* Lindenberg CS, Solorzano RM, Bear D, et al. Reducing substance use and risky sexual behavior among young, low-income Mexican-American women: comparsion of two interventions. Appl Nurs Res 2012; 15:137.
* Bradizza CM, Stasiewicz PR, Paas ND. Relapse to alcohol and drug use among individuals diagnosed with co-occurring mental health and substance use disorders: a review. Clin Psychol Rev 2006; 26:162.
* Buckley PF. Prevalence and consequences of the dual diagnosis of substance abuse and severe mental illness. J Clin Psychiatry 2006; 67 Suppl 7:5.
* Morgan VA, Waterreus A, Carr V, et al. Responding to challenges for people with psychotic illness: Updated evidence from the Survey of High Impact Psychosis. Aust N Z J Psychiatry 2017; 51:124.
* Tekin Uludağ Y, Güleç G. Prevalence of Substance Use in Patients Diagnosed with Schizophrenia. Noro Psikiyatr Ars 2016; 53:4.
* Nesvåg R, Knudsen GP, Bakken IJ, et al. Substance use disorders in schizophrenia, bipolar disorder, and depressive illness: a registry-based study. Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol 2015; 50:1267.
* Maremmani AG, Bacciardi S, Gehring ND, et al. Substance Use Among Homeless Individuals With Schizophrenia and Bipolar Disorder. J Nerv Ment Dis 2017; 205:173.
* Libuy N, de Angel V, Ibáñez C, et al. The relative prevalence of schizophrenia among cannabis and cocaine users attending addiction services. Schizophr Res 2018; 194:13.
* Chapman S, Ragg M, McGeechan K. Citation bias in reported smoking prevalence in people with schizophrenia. Aust N Z J Psychiatry 2009; 43:277.
* Ziedonis D, Williams JM, Smelson D. Serious mental illness and tobacco addiction: a model program to address this common but neglected issue. Am J Med Sci 2003; 326:223.
* Koskinen J, Löhönen J, Koponen H, et al. Prevalence of alcohol use disorders in schizophrenia--a systematic review and meta-analysis. Acta Psychiatr Scand 2009; 120:85.
* American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th ed, Text Revision (DSM-5-TR), American Psychiatric Association, 2022.
* Koskinen J, Löhönen J, Koponen H, et al. Rate of cannabis use disorders in clinical samples of patients with schizophrenia: a meta-analysis. Schizophr Bull 2010; 36:1115.
* Green AI, Drake RE, Brunette MF, Noordsy DL. Schizophrenia and co-occurring substance use disorder. Am J Psychiatry 2007; 164:402.
* Swartz MS, Wagner HR, Swanson JW, et al. Substance use and psychosocial functioning in schizophrenia among new enrollees in the NIMH CATIE study. Psychiatr Serv 2006; 57:1110.
* Kivimies K, Repo-Tiihonen E, Kautiainen H, et al. Opioid abuse and hospitalization rates in patients with schizophrenia. Nord J Psychiatry 2016; 70:128.
* Krausz M, Verthein U, Degkwitz P. Psychiatric comorbidity in opiate addicts. Eur Addict Res 1999; 5:55.
* Marieczurrena R. Recovery from addiction without treatment: an interview study. Scand J Behav Ther 1996; 25:57.
* Chiappelli J, Chen S, Hackman A, Elliot Hong L. Evidence for differential opioid use disorder in schizophrenia in an addiction treatment population. Schizophr Res 2018; 194:26.
* Watkins A, John A, Bradshaw C, et al. Schizophrenia in high risk opioid users: A short communication on an autopsy study. Psychiatry Res 2019; 276:112.
* Kishi T, Inada K, Matsui Y, Iwata N. Z-drug for schizophrenia: A systematic review and meta-analysis. Psychiatry Res 2017; 256:365.
* Cheng SY, Chen WY, Liu HC, et al. Benzodiazepines and risk of pneumonia in schizophrenia: a nationwide case-control study. Psychopharmacology (Berl) 2018; 235:3329.
* Lybrand J, Caroff S. Management of schizophrenia with substance use disorders. Psychiatr Clin North Am 2009; 32:821.
* Mueser KT, Essock SM, Drake RE, et al. Rural and urban differences in patients with a dual diagnosis. Schizophr Res 2001; 48:93.
* Tsai J, Rosenheck RA. Psychiatric comorbidity among adults with schizophrenia: a latent class analysis. Psychiatry Res 2013; 210:16.
* Dubertret C, Bidard I, Adès J, Gorwood P. Lifetime positive symptoms in patients with schizophrenia and cannabis abuse are partially explained by co-morbid addiction. Schizophr Res 2006; 86:284.
* Malchow B, Hasan A, Fusar-Poli P, et al. Cannabis abuse and brain morphology in schizophrenia: a review of the available evidence. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2013; 263:3.
* Mueser KT, Drake RE, Wallach MA. Dual diagnosis: a review of etiological theories. Addict Behav 1998; 23:717.
* Ng E, McGirr A, Wong AH, Roder JC. Using rodents to model schizophrenia and substance use comorbidity. Neurosci Biobehav Rev 2013; 37:896.
* Khokhar JY, Dwiel LL, Henricks AM, et al. The link between schizophrenia and substance use disorder: A unifying hypothesis. Schizophr Res 2018; 194:78.
* Chambers RA, Bickel WK, Potenza MN. A scale-free systems theory of motivation and addiction. Neurosci Biobehav Rev 2007; 31:1017.
* Krystal JH, D'Souza DC, Gallinat J, et al. The vulnerability to alcohol and substance abuse in individuals diagnosed with schizophrenia. Neurotox Res 2006; 10:235.
* Power RA, Verweij KJ, Zuhair M, et al. Genetic predisposition to schizophrenia associated with increased use of cannabis. Mol Psychiatry 2014; 19:1201.
* Sherva R, Wang Q, Kranzler H, et al. Genome-wide Association Study of Cannabis Dependence Severity, Novel Risk Variants, and Shared Genetic Risks. JAMA Psychiatry 2016; 73:472.
* Hartz SM, Horton AC, Oehlert M, et al. Association Between Substance Use Disorder and Polygenic Liability to Schizophrenia. Biol Psychiatry 2017; 82:709.
* Koukouli F, Rooy M, Tziotis D, et al. Nicotine reverses hypofrontality in animal models of addiction and schizophrenia. Nat Med 2017; 23:347.
* Feng Y. Convergence and divergence in the etiology of myelin impairment in psychiatric disorders and drug addiction. Neurochem Res 2008; 33:1940.
* Chambers RA, Krystal JH, Self DW. A neurobiological basis for substance abuse comorbidity in schizophrenia. Biol Psychiatry 2001; 50:71.
* Volkow ND. Substance use disorders in schizophrenia--clinical implications of comorbidity. Schizophr Bull 2009; 35:469.
* Carrà G, Nicolini G, Crocamo C, et al. Executive control in schizophrenia: a preliminary study on the moderating role of COMT Val158Met for comorbid alcohol and substance use disorders. Nord J Psychiatry 2017; 71:332.
* Peters SK, Dunlop K, Downar J. Cortico-Striatal-Thalamic Loop Circuits of the Salience Network: A Central Pathway in Psychiatric Disease and Treatment. Front Syst Neurosci 2016; 10:104.
* McTeague LM, Huemer J, Carreon DM, et al. Identification of Common Neural Circuit Disruptions in Cognitive Control Across Psychiatric Disorders. Am J Psychiatry 2017; 174:676.
* Duijkers JC, Vissers CT, Egger JI. Unraveling Executive Functioning in Dual Diagnosis. Front Psychol 2016; 7:979.
* Peckham E, Bradshaw TJ, Brabyn S, et al. Exploring why people with SMI smoke and why they may want to quit: baseline data from the SCIMITAR RCT. J Psychiatr Ment Health Nurs 2016; 23:282.
* Westermeyer J. Comorbid schizophrenia and substance abuse: a review of epidemiology and course. Am J Addict 2006; 15:345.
* Brunette MF, Mueser KT, Babbin S, et al. Demographic and clinical correlates of substance use disorders in first episode psychosis. Schizophr Res 2018; 194:4.
* Carney R, Yung AR, Amminger GP, et al. Substance use in youth at risk for psychosis. Schizophr Res 2017; 181:23.
* Hodgins S, Larm P, Westerman J. Individuals developing schizophrenia are hidden among adolescent substance misusers. Psychol Med 2016; 46:3041.
* Wilkinson ST, Radhakrishnan R, D'Souza DC. Impact of Cannabis Use on the Development of Psychotic Disorders. Curr Addict Rep 2014; 1:115.
* Medhus S, Rognli EB, Gossop M, et al. Amphetamine-induced psychosis: Transition to schizophrenia and mortality in a small prospective sample. Am J Addict 2015; 24:586.
* Shyu YC, Yuan SS, Lee SY, et al. Attention-deficit/hyperactivity disorder, methylphenidate use and the risk of developing schizophrenia spectrum disorders: A nationwide population-based study in Taiwan. Schizophr Res 2015; 168:161.
* Sengupta SM, Fotopoulos N, Devenyi GA, et al. Dissecting genetic cross-talk between ADHD and other neurodevelopmental disorders: Evidence from behavioural, pharmacological and brain imaging investigations. Psychiatry Res 2018; 269:652.
* Nielsen SM, Toftdahl NG, Nordentoft M, Hjorthøj C. Association between alcohol, cannabis, and other illicit substance abuse and risk of developing schizophrenia: a nationwide population based register study. Psychol Med 2017; 47:1668.
* Johansen PØ, Krebs TS. Psychedelics not linked to mental health problems or suicidal behavior: a population study. J Psychopharmacol 2015; 29:270.
* Nesvåg R, Bramness JG, Ystrom E, et al. The link between use of psychedelic drugs and mental health problems. J Psychopharmacol 2015; 29:1035.
* Cheng WJ, Chen CH, Chen CK, et al. Similar psychotic and cognitive profile between ketamine dependence with persistent psychosis and schizophrenia. Schizophr Res 2018; 199:313.
* Gage SH, Jones HJ, Taylor AE, et al. Investigating causality in associations between smoking initiation and schizophrenia using Mendelian randomization. Sci Rep 2017; 7:40653.
* Samaha AN. Can antipsychotic treatment contribute to drug addiction in schizophrenia? Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2014; 52:9.
* Mackowick KM, Barr MS, Wing VC, et al. Neurocognitive endophenotypes in schizophrenia: modulation by nicotinic receptor systems. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2014; 52:79.
* Lohr JB, Flynn K. Smoking and schizophrenia. Schizophr Res 1992; 8:93.
* Tso IF, Fang Y, Phan KL, et al. Abnormal GABAergic function and face processing in schizophrenia: A pharmacologic-fMRI study. Schizophr Res 2015; 168:338.
* Mobascher A, Winterer G. The molecular and cellular neurobiology of nicotine abuse in schizophrenia. Pharmacopsychiatry 2008; 41 Suppl 1:S51.
* Volkow ND, Wang GJ, Telang F, et al. Profound decreases in dopamine release in striatum in detoxified alcoholics: possible orbitofrontal involvement. J Neurosci 2007; 27:12700.
* Sacco KA, Termine A, Seyal A, et al. Effects of cigarette smoking on spatial working memory and attentional deficits in schizophrenia: involvement of nicotinic receptor mechanisms. Arch Gen Psychiatry 2005; 62:649.
* Parikh V, Kutlu MG, Gould TJ. nAChR dysfunction as a common substrate for schizophrenia and comorbid nicotine addiction: Current trends and perspectives. Schizophr Res 2016; 171:1.
* Potvin S, Lungu O, Lipp O, et al. Increased ventro-medial prefrontal activations in schizophrenia smokers during cigarette cravings. Schizophr Res 2016; 173:30.
* Radhakrishnan R, Wilkinson ST, D'Souza DC. Gone to Pot - A Review of the Association between Cannabis and Psychosis. Front Psychiatry 2014; 5:54.
* Chen J, Paredes W, Lowinson JH, Gardner EL. Delta 9-tetrahydrocannabinol enhances presynaptic dopamine efflux in medial prefrontal cortex. Eur J Pharmacol 1990; 190:259.
* Laviolette SR, Grace AA. The roles of cannabinoid and dopamine receptor systems in neural emotional learning circuits: implications for schizophrenia and addiction. Cell Mol Life Sci 2006; 63:1597.
* Bloomfield MAP, Hindocha C, Green SF, et al. The neuropsychopharmacology of cannabis: A review of human imaging studies. Pharmacol Ther 2019; 195:132.
* Medina KL, Schweinsburg AD, Cohen-Zion M, et al. Effects of alcohol and combined marijuana and alcohol use during adolescence on hippocampal volume and asymmetry. Neurotoxicol Teratol 2007; 29:141.
* Gilman JM, Kuster JK, Lee S, et al. Cannabis use is quantitatively associated with nucleus accumbens and amygdala abnormalities in young adult recreational users. J Neurosci 2014; 34:5529.
* Jacobus J, Tapert SF. Effects of cannabis on the adolescent brain. Curr Pharm Des 2014; 20:2186.
* Weiss SRB, Blanco C, Wargo EM. Clarifying the link between cannabis use and risk for psychosis. Acta Psychiatr Scand 2017; 136:3.
* Murray RM, Englund A, Abi-Dargham A, et al. Cannabis-associated psychosis: Neural substrate and clinical impact. Neuropharmacology 2017; 124:89.
* Ho BC, Wassink TH, Ziebell S, Andreasen NC. Cannabinoid receptor 1 gene polymorphisms and marijuana misuse interactions on white matter and cognitive deficits in schizophrenia. Schizophr Res 2011; 128:66.
* Misiak B, Stramecki F, Gawęda Ł, et al. Interactions Between Variation in Candidate Genes and Environmental Factors in the Etiology of Schizophrenia and Bipolar Disorder: a Systematic Review. Mol Neurobiol 2018; 55:5075.
* Agrawal A, Lynskey MT. Cannabis controversies: how genetics can inform the study of comorbidity. Addiction 2014; 109:360.
* Caspi A, Moffitt TE, Cannon M, et al. Moderation of the effect of adolescent-onset cannabis use on adult psychosis by a functional polymorphism in the catechol-O-methyltransferase gene: longitudinal evidence of a gene X environment interaction. Biol Psychiatry 2005; 57:1117.
* Benyamina A, Karila L, Lafaye G, Blecha L. Genetic Influences in Cannabis Use Disorder and Psychosis: Dopamine and Beyond. Curr Pharm Des 2016; 22:6392.
* Gage SH, Smith GD, Zammit S, et al. Using Mendelian randomisation to infer causality in depression and anxiety research. Depress Anxiety 2013; 30:1185.
* Schizophrenia Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium. Biological insights from 108 schizophrenia-associated genetic loci. Nature 2014; 511:421.
* Stringer S, Minică CC, Verweij KJ, et al. Genome-wide association study of lifetime cannabis use based on a large meta-analytic sample of 32 330 subjects from the International Cannabis Consortium. Transl Psychiatry 2016; 6:e769.
* Pasman JA, Verweij KJH, Gerring Z, et al. GWAS of lifetime cannabis use reveals new risk loci, genetic overlap with psychiatric traits, and a causal influence of schizophrenia. Nat Neurosci 2018; 21:1161.
* Gage SH, Jones HJ, Burgess S, et al. Assessing causality in associations between cannabis use and schizophrenia risk: a two-sample Mendelian randomization study. Psychol Med 2017; 47:971.
* Vaucher J, Keating BJ, Lasserre AM, et al. Cannabis use and risk of schizophrenia: a Mendelian randomization study. Mol Psychiatry 2018; 23:1287.
* Di Forti M, Morgan C, Selten JP, et al. High-potency cannabis and incident psychosis: correcting the causal assumption - Authors' reply. Lancet Psychiatry 2019; 6:466.
* Moore TH, Zammit S, Lingford-Hughes A, et a. Cannabis use and risk of psychotic or affective mental health outcomes: a systemic review. Lancet 2007; 370:319.
* Di Forti M, Quattrone D, Freeman TP, et al. The contribution of cannabis use to variation in the incidence of psychotic disorder across Europe (EU-GEI): a multicentre case-control study. Lancet Psychiatry 2019; 6:427.
* D'Souza DC, Radhakrishnan R, Sherif M, et al. Cannabinoids and Psychosis. Curr Pharm Des 2016; 22:6380.
* Gage SH. Cannabis and psychosis: triangulating the evidence. Lancet Psychiatry 2019; 6:364.
* Guloksuz S, Pries LK, Delespaul P, et al. Examining the independent and joint effects of molecular genetic liability and environmental exposures in schizophrenia: results from the EUGEI study. World Psychiatry 2019; 18:173.
* Xie P, Kranzler HR, Krystal JH, et al. Deep resequencing of 17 glutamate system genes identifies rare variants in DISC1 and GRIN2B affecting risk of opioid dependence. Addict Biol 2014; 19:955.
* Gelernter J, Kranzler HR, Sherva R, et al. Genome-wide association study of opioid dependence: multiple associations mapped to calcium and potassium pathways. Biol Psychiatry 2014; 76:66.
* St Clair D, Blackwood D, Muir W, et al. Association within a family of a balanced autosomal translocation with major mental illness. Lancet 1990; 336:13.
* Fudalej S, Jakubczyk A, Kopera M, et al. DISC1 as a Possible Genetic Contribution to Opioid Dependence in a Polish Sample. J Stud Alcohol Drugs 2016; 77:220.
* Volk DW, Radchenkova PV, Walker EM, et al. Cortical opioid markers in schizophrenia and across postnatal development. Cereb Cortex 2012; 22:1215.
* Stubbs B, Thompson T, Acaster S, et al. Decreased pain sensitivity among people with schizophrenia: a meta-analysis of experimental pain induction studies. Pain 2015; 156:2121.
* Urban-Kowalczyk M, Pigońska J, Śmigielski J. Pain perception in schizophrenia: influence of neuropeptides, cognitive disorders, and negative symptoms. Neuropsychiatr Dis Treat 2015; 11:2023.
* Daglish MR, Williams TM, Wilson SJ, et al. Brain dopamine response in human opioid addiction. Br J Psychiatry 2008; 193:65.
* Mitrovic I, Napier TC. Mu and kappa opioid agonists modulate ventral tegmental area input to the ventral pallidum. Eur J Neurosci 2002; 15:257.
* Lodge D, Mercier MS. Ketamine and phencyclidine: the good, the bad and the unexpected. Br J Pharmacol 2015; 172:4254.
* Thiebes S, Leicht G, Curic S, et al. Glutamatergic deficit and schizophrenia-like negative symptoms: new evidence from ketamine-induced mismatch negativity alterations in healthy male humans. J Psychiatry Neurosci 2017; 42:273.
* Bravermanová A, Viktorinová M, Tylš F, et al. Psilocybin disrupts sensory and higher order cognitive processing but not pre-attentive cognitive processing-study on P300 and mismatch negativity in healthy volunteers. Psychopharmacology (Berl) 2018; 235:491.
* López-Giménez JF, González-Maeso J. Hallucinogens and Serotonin 5-HT2A Receptor-Mediated Signaling Pathways. Curr Top Behav Neurosci 2018; 36:45.
* Large M, Mullin K, Gupta P, et al. Systematic meta-analysis of outcomes associated with psychosis and co-morbid substance use. Aust N Z J Psychiatry 2014; 48:418.
* Lamsma J, Cahn W, Fazel S, GROUP and NEDEN investigators. Use of illicit substances and violent behaviour in psychotic disorders: two nationwide case-control studies and meta-analyses. Psychol Med 2020; 50:2028.
* Adan A, Capella MD, Prat G, et al. Executive Functioning in Men with Schizophrenia and Substance Use Disorders. Influence of Lifetime Suicide Attempts. PLoS One 2017; 12:e0169943.
* Adan A, Arredondo AY, Capella MD, et al. Neurobiological underpinnings and modulating factors in schizophrenia spectrum disorders with a comorbid substance use disorder: A systematic review. Neurosci Biobehav Rev 2017; 75:361.
* Pulver AE, Wolyniec PS, Wagner MG, et al. An epidemiologic investigation of alcohol-dependent schizophrenics. Acta Psychiatr Scand 1989; 79:603.
* Manning V, Betteridge S, Wanigaratne S, et al. Cognitive impairment in dual diagnosis inpatients with schizophrenia and alcohol use disorder. Schizophr Res 2009; 114:98.
* Green AI, Tohen MF, Hamer RM, et al. First episode schizophrenia-related psychosis and substance use disorders: acute response to olanzapine and haloperidol. Schizophr Res 2004; 66:125.
* Caspari D. Cannabis and schizophrenia: results of a follow-up study. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 1999; 249:45.
* Grech A, Van Os J, Jones PB, et al. Cannabis use and outcome of recent onset psychosis. Eur Psychiatry 2005; 20:349.
* Compton MT, Furman AC, Kaslow NJ. Lower negative symptom scores among cannabis-dependent patients with schizophrenia-spectrum disorders: preliminary evidence from an African American first-episode sample. Schizophr Res 2004; 71:61.
* Arias Horcajadas F, Sánchez Romero S, Padín Calo JJ. [Relevance of drug use in clinical manifestations of schizophrenia]. Actas Esp Psiquiatr 2002; 30:65.
* Peralta V, Cuesta MJ. Influence of cannabis abuse on schizophrenic psychopathology. Acta Psychiatr Scand 1992; 85:127.
* Stirling J, Lewis S, Hopkins R, White C. Cannabis use prior to first onset psychosis predicts spared neurocognition at 10-year follow-up. Schizophr Res 2005; 75:135.
* Løberg EM, Hugdahl K. Cannabis use and cognition in schizophrenia. Front Hum Neurosci 2009; 3:53.
* Yücel M, Bora E, Lubman DI, et al. The impact of cannabis use on cognitive functioning in patients with schizophrenia: a meta-analysis of existing findings and new data in a first-episode sample. Schizophr Bull 2012; 38:316.
* Sevy S, Kay SR, Opler LA, van Praag HM. Significance of cocaine history in schizophrenia. J Nerv Ment Dis 1990; 178:642.
* Voce A, McKetin R, Burns R, et al. The relationship between illicit amphetamine use and psychiatric symptom profiles in schizophrenia and affective psychoses. Psychiatry Res 2018; 265:19.
* Lev-Ran S, Feingold D, Rudinski D, et al. Schizophrenia and hallucinogen persisting perception disorder: A clinical investigation. Am J Addict 2015; 24:197.
* Bonson KR. Regulation of human research with LSD in the United States (1949-1987). Psychopharmacology (Berl) 2018; 235:591.
* Kokkinou M, Ashok AH, Howes OD. The effects of ketamine on dopaminergic function: meta-analysis and review of the implications for neuropsychiatric disorders. Mol Psychiatry 2018; 23:59.
* Vergara-Moragues E, Mestre-Pintó JI, Gómez PA, et al. Can symptoms help in differential diagnosis between substance-induced vs independent psychosis in adults with a lifetime diagnosis of cocaine use disorder? Psychiatry Res 2016; 242:94.
* Bramness JG, Rognli EB. Psychosis induced by amphetamines. Curr Opin Psychiatry 2016; 29:236.
* Okada N, Takahashi K, Nishimura Y, et al. Characterizing prefrontal cortical activity during inhibition task in methamphetamine-associated psychosis versus schizophrenia: a multi-channel near-infrared spectroscopy study. Addict Biol 2016; 21:489.
* Howells FM, Temmingh HS, Hsieh JH, et al. Electroencephalographic delta/alpha frequency activity differentiates psychotic disorders: a study of schizophrenia, bipolar disorder and methamphetamine-induced psychotic disorder. Transl Psychiatry 2018; 8:75.
* Brunette MF, Mueser KT. Psychosocial interventions for the long-term management of patients with severe mental illness and co-occurring substance use disorder. J Clin Psychiatry 2006; 67 Suppl 7:10.
* Jones RM, Lichtenstein P, Grann M, et al. Alcohol use disorders in schizophrenia: a national cohort study of 12,653 patients. J Clin Psychiatry 2011; 72:775.
* Velligan DI, Sajatovic M, Hatch A, et al. Why do psychiatric patients stop antipsychotic medication? A systematic review of reasons for nonadherence to medication in patients with serious mental illness. Patient Prefer Adherence 2017; 11:449.
* Coentre R, Talina MC, Góis C, Figueira ML. Depressive symptoms and suicidal behavior after first-episode psychosis: A comprehensive systematic review. Psychiatry Res 2017; 253:240.
* Aagaard J, Buus N, Wernlund AG, et al. Clinically useful predictors for premature mortality among psychiatric patients visiting a psychiatric emergency room. Int J Soc Psychiatry 2016; 62:462.
* Hjorthøj C, Østergaard ML, Benros ME, et al. Impact of additive alcohol and substance use disorders on the mortality of people with schizophrenia and mood disorders. Lancet Psychiatry 2015; 2:801.
* Heiberg IH, Jacobsen BK, Nesvåg R, et al. Total and cause-specific standardized mortality ratios in patients with schizophrenia and/or substance use disorder. PLoS One 2018; 13:e0202028.
* Rømer Thomsen K, Thylstrup B, Pedersen MM, et al. Drug-related predictors of readmission for schizophrenia among patients admitted to treatment for drug use disorders. Schizophr Res 2018; 195:495.
* Drake RE, Luciano AE, Mueser KT, et al. Longitudinal Course of Clients With Co-occurring Schizophrenia-Spectrum and Substance Use Disorders in Urban Mental Health Centers: A 7-Year Prospective Study. Schizophr Bull 2016; 42:202.
* Hammett PJ, Lando HA, Taylor BC, et al. The relationship between smoking cessation and binge drinking, depression, and anxiety symptoms among smokers with serious mental illness. Drug Alcohol Depend 2019; 194:128.
* Conus P, Cotton S, Schimmelmann BG, et al. Rates and predictors of 18-months remission in an epidemiological cohort of 661 patients with first-episode psychosis. Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol 2017; 52:1089.
* Weibell MA, Hegelstad WTV, Auestad B, et al. The Effect of Substance Use on 10-Year Outcome in First-Episode Psychosis. Schizophr Bull 2017; 43:843.
* Cather C, Brunette MF, Mueser KT, et al. Impact of comprehensive treatment for first episode psychosis on substance use outcomes: A randomized controlled trial. Psychiatry Res 2018; 268:303.
* Maat A, Fouwels A, de Haan L. Cocaine is a major risk factor for antipsychotic induced akathisia, parkinsonism and dyskinesia. Psychopharmacol Bull 2008; 41:5.
* Zhornitsky S, Stip E, Pampoulova T, et al. Extrapyramidal symptoms in substance abusers with and without schizophrenia and in nonabusing patients with schizophrenia. Mov Disord 2010; 25:2188.
* Solmi M, Pigato G, Kane JM, Correll CU. Clinical risk factors for the development of tardive dyskinesia. J Neurol Sci 2018; 389:21.
* Swartz MS, Wagner HR, Swanson JW, et al. The effectiveness of antipsychotic medications in patients who use or avoid illicit substances: results from the CATIE study. Schizophr Res 2008; 100:39.
* Wobrock T, Falkai P, Schneider-Axmann T, et al. Comorbid substance abuse in first-episode schizophrenia: effects on cognition and psychopathology in the EUFEST study. Schizophr Res 2013; 147:132.
* Rosenberg SD, Goodman LA, Osher FC, et al. Prevalence of HIV, hepatitis B, and hepatitis C in people with severe mental illness. Am J Public Health 2001; 91:31.
* Ziedonis DM, Smelson D, Rosenthal RN, et al. Improving the care of individuals with schizophrenia and substance use disorders: consensus recommendations. J Psychiatr Pract 2005; 11:315.
* Himelhoch S, Lehman A, Kreyenbuhl J, et al. Prevalence of chronic obstructive pulmonary disease among those with serious mental illness. Am J Psychiatry 2004; 161:2317.
* Dixon L, Postrado L, Delahanty J, et al. The association of medical comorbidity in schizophrenia with poor physical and mental health. J Nerv Ment Dis 1999; 187:496.
* Schmidt LM, Hesse M, Lykke J. The impact of substance use disorders on the course of schizophrenia--a 15-year follow-up study: dual diagnosis over 15 years. Schizophr Res 2011; 130:228.
* Stubbs B, Vancampfort D, Bobes J, et al. How can we promote smoking cessation in people with schizophrenia in practice? A clinical overview. Acta Psychiatr Scand 2015; 132:122.
* Institute of Medicine. Improving the Quality of Health Care for Mental and Substance-Use Conditions: Quality Chasm Series, National Academies Press, Washington DC 2006. p.210.
* Tiet QQ, Finney JW, Moos RH. Screening psychiatric patients for illicit drug use disorders and problems. Clin Psychol Rev 2008; 28:578.
* Rogers E, Sherman S. Tobacco use screening and treatment by outpatient psychiatrists before and after release of the American Psychiatric Association treatment guidelines for nicotine dependence. Am J Public Health 2014; 104:90.
* Fals-Stewart W, O'Farrell TJ, Freitas TT, et al. The timeline followback reports of psychoactive substance use by drug-abusing patients: psychometric properties. J Consult Clin Psychol 2000; 68:134.
* McLellan AT, Kushner H, Metzger D, et al. The Fifth Edition of the Addiction Severity Index. J Subst Abuse Treat 1992; 9:199.
* Bellack AS, Bennett ME, Gearon JS, et al. A randomized clinical trial of a new behavioral treatment for drug abuse in people with severe and persistent mental illness. Arch Gen Psychiatry 2006; 63:426.
* Center for Substance Abuse Treatment. Substance Abuse Treatment for Persons With Co-Occurring Disorders, Substance Abuse and Mental Health Services Administration, Rockville, MD 2005.Topic 7798 Version 45.0


---

## 🔗 Связи в атласе:

* 📂 **Родительский раздел:** [[🧩 Шизофрения и психотический спектр]]

* 🔄 **Смежные темы раздела:**

  - [[Расстройство, связанное с употреблением алкоголя — психосоциальное управление]]

  - [[Лечение послеродового психоза]]